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ACLASTA 5MG 1 FRASCO 100ML SOL PERFUS



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: ACIDO ZOLEDRONICO
Codigo Nacional: 651212
Codigo Registro: 5308001
Nombre de presentacion: ACLASTA 5MG 1 FRASCO 100ML SOL PERFUS
Laboratorio: NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorizacion: 2005-06-09
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-06-09

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato.

1 ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 0,0533 mg de ácido zoledrónico monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fractura.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Aclasta administrada una vez al año.

Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, Aclasta sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Aclasta. Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: no se dispone de datos específicos respecto a la repetición del tratamiento. Tras un único tratamiento de la enfermedad de Paget con Aclasta, se observa un periodo de remisión prolongado en pacientes respondedores (ver sección 5.1).

Aclasta (5 mg en 100 ml de solución para perfusión lista para uso) se administra mediante un sistema de perfusión con toma de aire y a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Para más información sobre la perfusión de Aclasta, ver sección 6.6.

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos.

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver sección 4.4).

La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de la administración de Aclasta se puede reducir mediante la administración de paracetamol o ibuprofeno seguidamente después de la administración de Aclasta.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4) No se recomienda el uso de Aclasta en pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 ml/min debido a la limitada experiencia clínica en este grupo de población.

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina 40 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años) No es necesario ajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y eliminación fueron similares en pacientes ancianos y en individuos más jóvenes.

Niños y adolescentes Aclasta no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a cualquier bisfosfonato.

Aclasta está contraindicado para pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).

Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante 15 minutos como mínimo.

Aclasta no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min) debido a la limitada experiencia clínica en esta población. Se debe realizar una determinación del nivel de creatinina sérica a los pacientes antes de la administración de Aclasta.

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos. Se indica precaución cuando se administra Aclasta de forma concomitante con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación), ver sección 4.5.

Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta debe tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D (ver sección 4.3). También deben tratarse eficazmente otras alteraciones del metabolismo mineral (p.ej. disminución en la reserva paratiroidea, malabsorción intestinal de calcio). Los médicos deben considerar la monitorización clínica de estos pacientes.

Una característica de la enfermedad ósea de Paget es la elevada tasa de recambio óseo. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de la perfusión de Aclasta (ver sección 4.8).

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos 10 días después de

3 la administración de Aclasta (ver sección 4.2). Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deben recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de Aclasta.

En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo Aclasta, se han notificado de forma poco frecuente casos graves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/o muscular.

Aclasta contiene el mismo principio activo que Zometa (ácido zoledrónico), utilizado para indicaciones oncológicas, y un paciente que esté siendo tratado con Zometa no debe ser tratado con Aclasta.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM): Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula especialmente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que incluyen bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procedimientos dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infección dental incluyendo osteomielitis. En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre) debe considerarse un examen dental con una adecuada odontología preventiva antes del tratamiento con bisfosfonatos. Durante el tratamiento estos pacientes deben evitar, si es posible, procedimientos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante el tratamiento con bisfosfonatos. Para pacientes que requieran procedimientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. La valoración clínica del médico debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio/riesgo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver sección 5.2). El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.

El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra Aclasta conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación).

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El porcentaje global de pacientes que experimentaron síntomas post-administración fue de un 44,7%, 16,7% y 10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente. La incidencia de síntomas individuales después de la primera perfusión fue: fiebre (17,1%), mialgia (7,8%), síntomas similares a la gripe (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%). La incidencia de estos síntomas disminuye significativamente con la administración de las siguientes dosis de Aclasta. La mayoría de estos síntomas

aparecen durante los tres primeros días siguientes a la administración de Aclasta. La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición.

La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de la administración de Aclasta puede reducirse con la administración de paracetamol o ibuprofeno seguidamente después de la administración de Aclasta (ver sección 4.2).

La incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con Aclasta y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron Aclasta (1,3%) (51 de 3.862) comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular.

En la Tabla 1 se presenta una lista de las reacciones adversas muy frecuentes (1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000, <1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Frecuentes Fibrilación auricular Trastornos cardíacos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos gastrointestinales Trastornos renales y urinarios Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos del metabolismo y de la Hipocalcemia nutrición Poco frecuentes Anorexia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos psiquiátricos Frecuente sólo en la enfermedad de Paget. Para Hipocalcemia, ver también el texto inferior.

Efectos de clase: Insuficiencia renal El ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función renal (es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal se ha observado tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con compromiso renal previo o factores de riesgo adicionales (p.ej. pacientes oncológicos con quimioterapia, medicación nefrotóxica concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.

En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, el cambio en el aclaramiento de creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renal fue comparable para los grupos tratados con Aclasta y con placebo a lo largo de los tres años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes tratados con Aclasta frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.

Hipocalcemia En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de la administración de Aclasta. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.

En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente un 1% de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.

Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con Aclasta en un amplio ensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del intervalo normal de referencia (menos de 2,10 mmol/l), comparado con el 21% de los pacientes tratados con Aclasta en los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget.

Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio tanto en el ensayo de osteoporosis postmenopáusica como en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2).

Reacciones locales En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el lugar de perfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.

Osteonecrosis de la mandíbula De forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula), predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de estos informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situaciones de comorbilidad (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente). Aunque no se ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (ver sección 4.4). En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Aclasta y un paciente tratado con placebo. Ambos casos se resolvieron.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de intoxicación aguda con Aclasta. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de calcio y/o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05BA08

Mecanismo de acción El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente

en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se distribuye rápidamente al hueso y, como otros bisfosfonatos, se localiza preferentemente en los lugares de resorción ósea. La diana molecular principal del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato(FPP)-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La duración de acción relativamente larga de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad de unión por el centro activo de la farnesil-pirofosfato-sintetasa y su alta afinidad de unión al mineral óseo.

Efectos farmacodinámicos El tratamiento con Aclasta redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles postmenopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los 7 días, y para los marcadores de formación a las 12 semanas. Posteriormente los marcadores óseos se estabilizaron dentro del rango premenopáusico. No se observó una reducción progresiva de marcadores de recambio óseo con la administración anual repetida.

En estudios a largo plazo en animales con deficiencia estrogénica, el ácido zoledrónico inhibió la resorción ósea y aumentó la masa ósea a un intervalo de dosis de 0,03 a 8 veces la dosis equivalente en humanos. Se demostró un aumento dosis-dependiente de la resistencia ósea y de otras propiedades mecánicas del hueso. Con dosis de 0,8 a 8 veces las dosis equivalentes en humanos, mejoraron las propiedades mecánicas del hueso en animales ovariectomizados respecto a controles no ovariectomizados. Los análisis histomorfométricos muestran la típica respuesta del hueso a un agente antiresortivo, con una reducción en la actividad osteoclástica dependiente de la dosis y una activación de la frecuencia de nuevos sitios de remodelación en el hueso trabecular y Haversiano. Se ha observado una remodelación ósea continuada en muestras de hueso de todos los animales tratados con dosis clínicamente relevantes de ácido zoledrónico. En los animales tratados no se hallaron evidencias de un defecto de mineralización, ni de una acumulación anormal de osteoide ni de hueso dañado.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica La eficacia y seguridad de Aclasta se demostraron en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 7.736 mujeres de 65-89 años de edad con: una puntuación T de la DMO (densidad mineral ósea) en el cuello femoral menor o igual a -1,5 y al menos dos fractura(s) vertebral(es) leves o una moderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el cuello femoral igual o inferior a -2,5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral(es) existente. El 85% de los pacientes no habían sido tratados con bisfosfonatos mientras que el 15% había recibido tratamiento previo con bisfosfonatos. Aclasta se administró una vez al año durante tres años consecutivos, como una dosis única de 5 mg en 100 ml de solución perfundida durante al menos 15 minutos para un total de tres dosis. Las dos variables principales de eficacia fueron la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas a 3 años y la incidencia de fracturas de cadera durante una duración mediana de 3 años. Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7.736 mujeres. De éstas, se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales en 5.661 mujeres. Las mujeres evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis, que sí fue permitido para las mujeres que contribuyeron a las evaluaciones de fracturas de cadera y todas las fracturas clínicas. El tratamiento concomitante para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero se excluyeron otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1.000-1.500 mg de calcio elemental, más 400-1.200 UI de suplementos de vitamina D por día.

Efecto sobre fracturas vertebrales morfométricas Aclasta disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de los tres años y se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 2).

Tabla 2 Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses

Resultado Aclasta Placebo Reducción absoluta en Reducción relativa en la Al menos una fractura 1,5 3,7 2,2 (1,4 - 3,1) 60 (43 - 72)** vertebral nueva (0-1 año) Al menos una fractura 2,2 7,7 5,5 (4,4 - 6,6) 71 (62 - 78)** vertebral nueva (0-2 años) Al menos una fractura 3,3 10,9 7,6 (6,3 - 9,0) 70 (62 - 76)** vertebral nueva (0-3 años) ** p <0,0001

Aclasta disminuyó de forma significativa el riesgo de desarrollar al menos una fractura vertebral nueva moderada o grave a 1 año (60%), 2 años (71%) y 3 años (70%) (todas p<0,0001).

Las reducciones en fracturas vertebrales durante los tres años fueron consistentes y significativamente superiores con Aclasta que con placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales basales, puntuación T de DMO en el cuello femoral o uso previo de bisfosfonatos. Específicamente para pacientes de edad igual o superior a 75 años, los pacientes tratados con Aclasta mostraron una reducción de un 60% en el riesgo de fracturas vertebrales comparado con los pacientes con placebo (p<0,0001).

Efecto sobre fracturas de cadera Aclasta demostró una reducción del 41% en el riesgo de fracturas de cadera a lo largo de los 3 años (IC95%, 17% a 58%). La incidencia de fracturas de cadera fue de 1,44% para los pacientes tratados con Aclasta comparado al 2,49% para los pacientes tratados con placebo. En la Figura 1 se presenta el efecto a lo largo del tiempo.

Incidencia acumulada

0,005

En 6.084 mujeres que no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis Aclasta demostró una

Las reducciones en fracturas de cadera a lo largo de los tres años fueron superiores con Aclasta que con

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

Tabla 3 Comparaciones de la incidencia de las variables primarias de fracturas clínicas a lo largo de 3 años

Resultado Aclasta Placebo Reducción absoluta Reducción del Cualquier fractura clínica (1) 8,4 12,8 4,4 33** Fractura vertebral clínica (2) 0,5 2,6 2,1 77** Fractura no vertebral (1) 8,0 10,7 2,7 25* *valor p <0,001, **valor p <0,0001 (1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales (2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO) Aclasta aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar, la cadera, y el radio distal respecto al tratamiento con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Aclasta supuso un aumento de 6,7% en la DMO en la columna lumbar, 6,0% en la cadera total, 5,1% en el cuello femoral, y 3,2% en el radio distal a lo largo de los 3 años, comparado con placebo.

Histología del hueso Se obtuvieron biopsias óseas de la cresta ilíaca 1 año después de la tercera dosis anual en 152 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con Aclasta (N=82) o con placebo (N=70). Los análisis histomorfométricos mostraron una reducción de un 63% en la tasa de recambio óseo. En pacientes tratadas con Aclasta, no se detectó osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o formación ósea alterada. El marcado con tetraciclina fue detectable en las 82 biopsias excepto en una de las obtenidas de pacientes tratadas con Aclasta. Un análisis por tomografía microcomputerizada (microTC) mostró un aumento del volumen trabecular del hueso y preservación de la arquitectura ósea trabecular en pacientes tratadas con Aclasta, comparado con placebo.

Marcadores de recambio óseo Se evaluó la fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), el propéptido N-terminal de colágeno tipo I (P1NP) sérico y los beta-C-telopéptidos séricos (b-CTx) en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a intervalos periódicos a lo largo del ensayo clínico. El tratamiento con una dosis anual de 5 mg de Aclasta redujo significativamente la BSAP en un 30% respecto al valor basal a los 12 meses que se mantuvo un 28% por debajo del nivel basal a los 36 meses. El P1NP se redujo significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvo un 52% por debajo de los niveles basales a los 36 meses. Los b- CTx se redujeron significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvieron en un 55% por debajo del valor basal a los 36 meses. Durante todo este periodo de tiempo los marcadores de recambio óseo se encontraron dentro del rango premenopáusico al final de cada año. La repetición de la dosis no supuso una reducción adicional de los marcadores de recambio óseo.

Efecto sobre la altura En el estudio de osteoporosis de tres años se midió anualmente la altura de pie utilizando un estadiómetro. El grupo tratado con Aclasta presentaba aproximadamente 2,5 mm menos de pérdida de altura comparado con el de placebo (IC95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Días de incapacidad Aclasta redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y redujo significativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debido a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todo p<0,01).

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget Aclasta se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget principalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6­3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el ensayo), confirmada por evidencia radiográfica.

En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. La respuesta terapéutica se definió o bien como una normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) o como una reducción de al menos un 75% del valor basal en el exceso de SAP total al final de los 6 meses. El exceso de SAP se definió como la diferencia entre el nivel hallado y el punto medio del intervalo normal.

En ambos ensayos Aclasta demostró una respuesta terapéutica superior y más rápida comparado con risedronato, tal como se evidencia por los marcadores bioquímicos de la formación (SAP, propéptido N- terminal del colágeno tipo I sérico (P1NP)) y de la resorción (CTx 1 sérico (C-telopéptidos unidos-cruzados de colágeno tipo I) y -CTx en orina).

En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, Aclasta mostró una tasa de respuesta terapéutica superior del 90% (158/176) y una tasa de normalización de SAP de 63% (111/176) comparado con el 47% (81/171) y 26% (45/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0.001). Después de 6 meses, Aclasta mostró una respuesta del 96% (169/176) y una tasa de normalización de 89% (156/176), comparado con el 74% (127/171) y 58% (99/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).

En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Aclasta y risedronato.

En la Tabla 4 se presenta la respuesta terapéutica por subgrupos.

Tabla 4 Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses por factores de la enfermedad

Subgrupo Aclasta Risedronato Valor p para diferencia SAP Basal < 3xLSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 3xLSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Último tratamiento para Paget Bisfosfatos orales* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 Bisfosfatos IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA Otros 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Sin tratamiento 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 previo SAP = fosfatasa alcalina sérica. LSN = límite superior de la normalidad. Una respuesta terapéutica se define como una normalización de SAP o una reducción de 75% del valor basal en el exceso de SAP. N = Número de pacientes con medidas de SAP en el nivel basal y al menos una medida post-basal. n = número de pacientes con respuesta terapéutica en la visita. * Incluyendo tratamiento previo con risedronato

Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 143 pacientes tratados con Aclasta y los 107 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras una duración mediana de seguimiento de 18 meses desde el momento de la administración, 141 pacientes tratados con Aclasta mantuvieron su respuesta terapéutica comparado con 71 pacientes tratados con risedronato.

La tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el periodo de extensión de seguimiento se muestra en la Figura 2.

Figura 2 Tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el tiempo

Tasa de mantenimiento de respuesta terapéutica

0,8

0,7

0,6

0,5

Test de Wald valor de p < 0,0001

0,3

0,1

0,0

0 90 180 270 360 450 540 630

Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica desde el final del ensayo pivotal (Días)*

*Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica: la aparición de un nivel de SAP que deje de cumplir el criterio de una respuesta terapéutica (menos del 75% de reducción en el exceso de SAP y/o SAP por encima del límite superior de la normalidad).

Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos resultados fueron consecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2 0,24 y t1/2 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2 146 horas. Después de dosis

12 múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. Las fases de disposición tempranas ( y , con valores t½ anteriores) representan presumiblemente una captación rápida por el hueso y la excreción renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente, volviendo a la circulación sistémica, y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Se observó que la variabilidad inter- e intra- individual del aclaramiento plasmático del ácido zoledrónico fue del 36% y 34%, respectivamente. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos, se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC).

No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que tiene un potencial escaso o nulo de actuar directamente y/o como inhibidor irreversible y dependiente del metabolismo de las enzimas del P450, es improbable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de las sustancias que se metabolizan mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450. El ácido zoledrónico no se une de forma significativa a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y la unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, son improbables las interacciones resultantes de un desplazamiento de fármacos unidos fuertemente a proteínas.

Poblaciones especiales (ver sección 4.2) El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal un 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en el AUC(0-24hr), de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación del fármaco tras dosis múltiples independientemente de la función renal, sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de ácido zoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (Clcr = 50­80 ml/min) y moderada hasta un aclaramiento de creatinina de 40 ml/min. No es posible establecer recomendaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), puesto que se dispone de datos limitados en esta población.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda La dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humana recomendada basada en el AUC) administrada como perfusión durante 15 minutos, fue bien tolerada, sin efectos renales.

Toxicidad crónica y subcrónica En los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis veces en total (para una dosis acumulada que corresponde a niveles del AUC de arpoximadamente 6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2­3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios de administración intravenososa en bolo, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros, respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas.

La administración repetida a plazos más largos con exposiciones acumuladas que exceden la exposición humana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto

gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento con prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del fármaco.

Toxicidad en la reproducción Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos de calcio.

Mutagenicidad y potencial carcinogénico El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Citrato de sodio Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No se debe dejar que Aclasta entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se debe mezclar ni administrar Aclasta conjuntamente por vía intravenosa con cualquier otro medicamento.

6.3 Periodo de validez

Frasco sin abrir: 3 años

Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador y no deberían superar normalmente las 24 horas a 2°C - 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de 100 ml, de plástico (polímero cicloolefínico) transparente cerrado con un tapón de goma de bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de cierre de aluminio/polipropileno con una lengüeta.

Aclasta se presenta en envases conteniendo un frasco como envase unitario o en envases múltiples conteniendo 5 envases, con un frasco cada uno de ellos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

14 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un único uso. Debe descartarse cualquier resto de la solución no utilizada. Sólo debe utilizarse la solución transparente, libre de partículas e incolora.

La solución, si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración. Durante la preparación de la perfusión deben seguirse técnicas asépticas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/001 EU/1/05/308/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

15.04.2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Alemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que, en el momento del lanzamiento de la nueva indicación para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, todos los médicos que se espera que prescriban/usen Aclasta en esta nueva indicación dispongan de un paquete informativo para médicos que contenga lo siguiente: · Información para el médico · Paquete de información para el paciente

La información para el médico debe contener los siguientes elementos básicos: · Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto · Tarjeta recordatoria con lo siguientes mensajes clave: o Necesidad de determinar la creatinina sérica antes del tratamiento con Aclasta o Recomendación de no utilizar Aclasta en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o Contraindicación durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia debido a la posible teratogenicidad o Necesidad de asegurar la adecuada hidratación del paciente o Necesitad de administrar Aclasta mediante perfusión lenta durante un periodo no inferior a 15 minutos o Régimen de una administración anual o Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta o Necesidad de actividad física adecuada, no fumar y dieta saludable · Paquete de información para el paciente

Se debe proporcionar el paquete de información para el paciente y debe contener los siguientes mensajes clave: · Prospecto · Contraindicación durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia · Necesidad de un adecuado aporte de calcio y vitamina D suplementario, actividad física adecuada, no fumar y dieta saludable · Signos y síntomas clave de los efectos adversos graves · Cúando deben solicitar atención médica

17 · OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia El TAC debe asegurar, de acuerdo con lo descrito en la versión de fecha 02 de agosto de 2006 y la modificación de 29 de septiembre de 2006 incluida en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización, que el sistema de farmacovigilancia esté implementado y en funcionamiento antes del lanzamiento del producto y durante su comercialización.

Plan de Gestión de Riesgos El TAC se compromete a realizar los estudios y actividades adicionales de farmacovigilancia detallados en el Plan de Gestión de Riesgos (PGR, o RMP del inglés Risk Management Plan) presentado en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en cualquier actualización posterior del PRG acordada por el CHMP.

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, debe aportarse un PGR actualizado al mismo tiempo que cada nuevo Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Además, debe presentarse un PGR actualizado · Cuando se recibe una nueva información que pueda tener impacto sobre las especificaciones de seguridad vigentes, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización del riesgos · Dentro de los 60 días después de haber alcanzado un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos) · A petición de la EMEA

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19 A. ETIQUETADO

20 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASE UNITARIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión Ácido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 frasco ­ 100 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa. Para un único uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Aclasta 5 mg [sólo caja]

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE INTERMEDIO

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASE INTERMEDIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión Ácido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 frasco ­ 100 ml Componente de un envase múltiple que contiene 5 frascos, cada frasco de 100 ml.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa. Para un único uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

-

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR DE UN ENVASE MÚLTIPLE (INCLUYENDO LA "BLUE BOX")

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASE UNITARIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión Ácido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Envase múltiple conteniendo 5 frascos, cada frasco de 100 ml.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa. Para un único uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

-

B. PROSPECTO

27

Aclasta 5 mg solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero/a. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero/a.

Contenido del prospecto: 1. Qué es Aclasta y para qué se utiliza 2. Antes de usar Aclasta 3. Cómo usar Aclasta 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Aclasta 6. Información adicional

1. QUÉ ES ACLASTA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Aclasta se administra como una perfusion única en vena por un médico o enfermero/a. Pertenece a un grupo de medicamentos denominados bisfosfonatos y se utiliza para tratar la osteoporosis postmenopáusica y la enfermedad ósea de Paget.

Osteoporosis: La osteoporosis es una enfermedad que consiste en un adelgazamiento y debilitamiento de los huesos y es frecuente en mujeres después de la menopausia. En la menopausia, los ovarios de la mujer dejan de producir estrógenos (hormonas femeninas), queayudan a conservar la salud de los huesos. Después de la menopausia se produce una pérdida ósea, los huesos se vuelven más débiles y frágiles. Muchas mujeres con osteoporosis no presentan ningún síntoma pero tienen riesgo de sufrir fracturas de los huesos, debilitados por la osteoporosis. Aclasta fortalece el hueso y, por lo tanto, es menos probable que se rompan. Debido a la larga duración del efecto de Aclasta, no necesitará que le administren otra dosis de Aclasta durante un año.

Enfermedad ósea de Paget: Es normal que el hueso viejo se elimine y sea sustituido por material de hueso nuevo. Este proceso se llama remodelado óseo. En la enfermedad de Paget, el proceso de remodelado óseo es demasiado rápido y el nuevo hueso se forma de una manera desordenada, lo que lo hace más frágil de lo normal. Si no se trata la enfermedad, los huesos pueden deformarse, causar dolor y romperse. Aclasta funciona normalizando el proceso de remodelado óseo, asegurando la formación de hueso normal y de esta manera restaurando la resistencia del hueso.

2. ANTES DE USAR ACLASTA

Siga cuidadosamente todas las instrucciones de su médico antes de que le administren Aclasta.

No use Aclasta - si es alérgico (hipersensible) al ácido zoledrónico, a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los demás componentes de Aclasta. - si tiene hipocalcemia (niveles de calcio en la sangre demasiado bajos). - si está embarazada o tiene la intención de estarlo. - si está en periodo de lactancia.

Tenga especial cuidado con Aclasta Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta, informe a su médico: - si está siendo tratado con Zometa, que contiene el mismo principio activo que Aclasta. - si tiene o ha tenido un problema de riñón. - si no puede tomar suplementos de calcio diarios. - si le han extraído quirúrgicamente parcial o totalmente las glándulas paratiroideas del cuello. - si le han extirpado algún segmento de intestino. - si tiene o ha tenido dolor, hinchazón o adormecimiento de la mandíbula o ha perdido un diente.

No está recomendado el uso de Aclasta en menores de 18 años de edad. No se ha estudiado el uso de Aclasta en niños y adolescentes.

Uso de otros medicamentos Informe a su médico, farmacéutico o enfermero/a si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Es particularmente importante para su médico saber si está tomando algún medicamento que pueda afectar a sus riñones.

Uso de Aclasta con los alimentos y bebidas Asegúrese de que bebe suficiente cantidad de líquidos (al menos uno o dos vasos) antes y después del tratamiento con Aclasta, tal como le indicará su médico. Esto le va a ayudar a prevenir la deshidratación. El día que le administren Aclasta puede comer con normalidad.

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores) Aclasta puede administrarse a pacientes de edad avanzada.

Embarazo y lactancia No se le debe administrar Aclasta si está embarazada o tiene la intención de quedarse embarazada.

No se le debe administrar Aclasta si está en periodo de lactancia.

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero/a antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas Aclasta no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

3. CÓMO USAR ACLASTA

Osteoporosis La dosis normal es de 5 mg al año administrados como perfusión en vena por su médico o enfermero/a. La perfusión dura al menos 15 minutos.

Siga cuidadosamente todas las instrucciones de su médico o enfermero/a.

Es importante tomar suplementos de calcio y vitamina D (por ejemplo comprimidos) tal como le indique su médico.

Para la osteoporosis, Aclasta actúa durante un año y necesitará la siguiente dosis transcurrido un año.

Enfermedad de Paget La dosis normal es de 5 mg, que se le administra como una perfusión única en vena, por su médico o enfermero/a. La perfusión dura al menos 15 minutos. Dado que Aclasta actúa durante un periodo prolongado, puede ser que no necesite otra dosis de Aclasta durante un año o más tiempo.

Siga cuidadosamente las instrucciones de su médico o enfermero/a.

Su médico puede aconsejarle que tome suplementos de calcio y de vitamina D (p.ej. comprimidos) durante al menos los diez primeros días después de la administración de Aclasta. Es importante que siga estrictamente

29 esta recomendación para que el nivel de calcio en la sangre no disminuya demasiado (hipocalcemia), en el periodo después de la perfusión. Su médico le informará respecto de los síntomas asociados con la hipocalcemia.

Para la enfermedad de Paget, Aclasta puede actuar durante más de un año, y su médico le informará si necesita ser tratado de nuevo.

Si olvidó una dosis de Aclasta Contacte con su médico u hospital tan pronto como sea posible para acordar otro día para su visita.

Si interrumpe el tratamiento con Aclasta Si está considerando la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Aclasta, acuda a su próxima visita y consúltelo con su médico. Su médico le informará y decidirá durante cuánto tiempo debe recibir tratamiento con Aclasta.

Si tiene cualquier duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero/a.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Aclasta puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. En la mayoría de los casos, no se requiere un tratamiento específico.

Los efectos adversos relacionados con la primera perfusión son muy frecuentes (aparecen en más del 40% de los pacientes) pero son menos frecuentes después de las siguientes perfusiones. La mayoría de estos efectos adversos, como fiebre y resfriado, dolor en los músculos o articulaciones y dolor de cabeza, aparecen en los tres primeros días después de la administración de Aclasta. Los síntomas son normalmente de leves a moderados y desaparecen a los tres días. Su médico puede recomendarle un analgésico débil, como ibuprofeno o paracetamol, para reducir estos efectos adversos. La posibilidad de que aparezcan estos efectos adversos disminuye con las posteriores dosis de Aclasta.

En pacientes tratados con Aclasta para osteoporosis postmenopáusica se han observado casos de ritmo cardíaco irregular (fibrilación auricular). Actualmente se desconoce si Aclasta causa este ritmo cardíaco irregular, pero debe informar a su médico si presenta estos síntomas después de haber recibido Aclasta.

Efectos adversos muy frecuentes (afectan al menos a 10 de cada 100 pacientes): Fiebre

Efectos adversos frecuentes (afectan a menos de 10 de cada 100 pacientes): Fiebre y resfriado, dolor de cabeza, sensación de mareo, diarrea, dolor en los músculos, dolor en los huesos y/o articulaciones, cansancio, debilidad, mareo, vómitos, dolor en la espalda, brazos o piernas. En pacientes con enfermedad de Paget, los síntomas debidos a niveles de calcio bajos en sangre, como espasmos musculares o adormecimiento, o una sensación de hormigueo especialmente en la zona alrededor de la boca.

Efectos adversos poco frecuentes (afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes): Cansancio, sensación de hormigueo, adormecimiento, temblores, pérdida temporal de conciencia, alteración del gusto, indigestión, dolor abdominal, sequedad de boca, inflamación del esófago, hinchazón de las articulaciones, trastornos alimentarios, enrojecimiento, picor y dolor en los ojos, erupción cutánea, aumento transitorio en la creatinina sérica, hinchazón de tejidos y sed.

Efectos adversos raros (afectan a menos de 1 de cada 1.000 pacientes): Ojos rojos con dolor.

En el lugar de inyección pueden aparecer reacciones en la piel como enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.

30 Los bisfosfonatos (grupo de medicamentos al que pertenece Aclasta) pueden causar hinchazón, enrojecimiento, dolor y picor en los ojos o sensibilidad de los ojos a la luz.

Se han notificado casos de dolor continuado y/o llagas en la boca o la mandíbula que no cicatrizan, principalmente en pacientes tratados con bisfosfonatos para otras enfermedades. Si sufre estos síntomas, informe a su médico o dentista.

Si aprecia alguno de estos efectos adversos, informe a su médico.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero/a.

5. CONSERVACIÓN DE ACLASTA

Su médico, farmacéutico o enfermero/a saben cómo se debe conservar correctamente Aclasta.

- Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. - No utilice Aclasta después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. - El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación. - Después de abrir el frasco, el producto debe utilizarse inmediatamente para evitar lacontaminación microbiana. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador y no deberán exceder 24 horas a 2°C - 8°C. Dejar que la solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de la administración.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Aclasta - El principio activo es el ácido zoledrónico. Cada frasco de 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato. Un ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro equivalentes a 0,05330 mg de ácido zoledrónico monohidrato. - Los demás componentes son manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase Aclasta es una solución transparente e incolora. Se presenta en frascos de plástico de 100 ml como solución para perfusión lista para su uso. Se presenta en envases unitarios que contienen un frasco o múltiples conteniendo 5 envases con un frasco cada uno. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

Responsable de la fabricación Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

31 België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

Magyarország Novartis Pharma Services Inc. : +359 2 489 98 28

Ceská republika Malta Novartis s.r.o. Novartis Pharma Services Inc. Tel: +420 225 775 111 Tel: +356 2298 3217

Danmark Nederland Novartis Healthcare A/S Novartis Pharma B.V. Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Norge Novartis Pharma GmbH Novartis Norge AS Tel: +49 911 273 0 Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc. Novartis Pharma GmbH Tel: +372 60 62 400 Tel: +43 1 86 6570

Polska Novartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Poland Sp. z o.o. : +30 210 281 17 12 Tel.: +48 22 550 8888

España Portugal Novartis Farmacéutica, S.A. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Tel: +351 21 000 8600

France România Novartis Pharma S.A.S. Novartis Pharma Services Inc. Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +40 21 31299 01

Ireland Slovenija Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc. Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 77

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Novartis Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/Finland Novartis Farma S.p.A. Novartis Finland Oy Tel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige µ Novartis Sverige AB : +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija United Kingdom Novartis Pharma Services Inc. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +371 7 887 070 Tel: +44 1276 698370

32 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Este prospecto ha sido aprobado en

INFORMACIÓN PARA EL PROFESIONAL SANITARIO

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante al menos 15 minutos. No está recomendada la administración de Aclasta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min) debido a la falta de experiencia clínica adecuada en esta población. Se deberá determinar el nivel de creatinina sérica antes de la administración de Aclasta.

Los pacientes deben hidra