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BLOPRESS 32 mg comprimidos, 28 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: CANDESARTAN
Codigo Nacional: 650381
Codigo Registro: 66439
Nombre de presentacion: BLOPRESS 32 mg comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio: TAKEDA GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE (EUROPE) LTD..
Fecha de autorizacion: 2004-11-04
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-11-04

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

BLOPRESS 32 mg comprimidos

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo Para excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido.

BLOPRESS 32mg comprimidos : comprimidos de color rosa pálido con dos caras convexas, una de ellas marcada con 32 y la otra ranurada.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial.

Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo 40%) como tratamiento añadido a los inhibidores de la ECA o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

4.2 Posología y forma de administración

Posología para hipertensión: La dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día. Si tras 4 semanas de tratamiento con 16 mg una vez al día, la tensión arterial no está suficientemente controlada, la dosis puede aumentarse de nuevo hasta un máximo de 32 mg una vez al día (ver apartado 5.1. Propiedades farmacodinámicas). Si con esta dosis no se consigue controlar la tensión arterial, deben considerarse tratamientos alternativos.

El tratamiento deberá ajustarse en función de la respuesta de la tensión arterial. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas en que se ha iniciado el tratamiento.

Uso en ancianos: No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con la reducción del volumen intravascular: Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (Ver también apartado4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en pacientes con una función renal alterada: En pacientes que presentan una alteración de la función renal , incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la respuesta. Se

dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de carácter muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). Ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Uso en pacientes con función hepática alterada: En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a moderado se recomienda una dosis inicial de 2 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tratamiento concomitante: Se ha demostrado que la adición de un diurético tipo tiazida como la hidroclorotiazida ejerce un efecto antihipertensivo aditivo con BLOPRESS.

Uso en pacientes de raza negra: El efecto antihipertensivo de candesartán es menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Por tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario, con más frecuencia que en pacientes de otras razas, aumentar la dosis de BLOPRESS y de los tratamientos concomitantes para controlar la presión arterial (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

Posología para insuficiencia cardíaca: La dosis inicial habitualmente recomendada de BLOPRESS es 4 mg una vez al día. La titulación hasta la dosis máxima de 32 mg una vez al día o hasta la dosis máxima tolerada, se debe realizar doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Poblaciones especiales de pacientes: No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.

Tratamiento concomitante: BLOPRESS suele administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, beta-bloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación de dichos medicamentos (ver también apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

Administración: BLOPRESS se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de BLOPRESS en niños y adolescentes (menores de 18 años).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a cualquiera de los excipientes. Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia). Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes sensibles tratados con BLOPRESS.

Cuando BLOPRESS sea administrado a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Clcreatinina < 15 ml/min). En estos pacientes, BLOPRESS debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial.

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad, y pacientes con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de BLOPRESS se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no se incluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECA Cuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, el riesgo de que se produzcan reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia, puede aumentar (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Los pacientes que estén recibiendo dicho tratamiento deberán ser monitorizados regular y cuidadosamente.

Hemodiálisis Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina- angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de BLOPRESS mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Estenosis de la arteria renal: Otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo los medicamentos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o unilateral en casos de riñón único. Cabe esperar un efecto similar con antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Transplantados renales No se dispone de experiencia en la administración de BLOPRESS a pacientes sometidos a trasplante renal reciente.

MINISTERIO Hipotensión En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el tratamiento con BLOPRESS. Como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, también puede producirse en pacientes hipertensos con una reducción del volumen intravascular; (por ejemplo, en aquellos pacientes que reciben altas dosis de diuréticos). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.

Anestesia y cirugía En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva) Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de BLOPRESS.

Hiperpotasemia En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina- angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de BLOPRESS y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con BLOPRESS puede producirse hiperpotasemia. Durante el tratamiento con BLOPRESS en pacientes con insuficiencia cardíaca, se recomienda el control periódico de potasio sérico, especialmente cuando se administra de forma concomitante con inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona.

General En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

MINISTERIO No se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica.

Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril.

Candesartán es eliminado solamente en baja proporción por el metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no muestran que exista un efecto sobre el CYP2C9 ni CYP3A4, aunque todavía se desconoce el efecto sobre los restantes isoenzimas del citocromo P450.

La administración de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas, que puedan ser prescritos como antihipertensivos o para otras indicaciones, puede aumentar el efecto antihipertensivo de candesartán.

En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina- angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio, los sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico.

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puede producirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II, recomendándose un cuidadoso control de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.

Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.

La biodisponibilidad del candesartán no se afecta con la comida.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo: Se dispone de información muy limitada acerca del uso de BLOPRESS en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra BLOPRESS durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracturas de las extremidades.

En estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observado lesiones renales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efecto se cree debido a la acción farmacológica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

De acuerdo a lo expuesto anteriormente, BLOPRESS no deberá administrarse durante el embarazo. En el caso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento con BLOPRESS, éste deberá interrumpirse (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso en lactancia: No se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo, el candesartán se excreta en la leche en ratas en período de lactación. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante, BLOPRESS no deberá administrarse durante la lactancia materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de candesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sido estudiado, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que candesartán afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberá tenerse presente que durante el tratamiento puede producirse desvanecimiento o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

Tratamiento de la hipertensión Los acontecimientos adversos ocurridos durante los ensayos clínicos controlados fueron leves y transitorios y comparables a los ocurridos durante el tratamiento con placebo. La incidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).

En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo:

Trastornos del sistema nervioso: Mareo/vértigo, cefalea

Infecciones e infestaciones: Infección respiratoria

Resultados analíticos: En general, no se ha observado que BLOPRESS produzca alteraciones clínicamente importantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de hemoglobina. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio. Algunos acontecimientos adversos, como incrementos en S-ALAT (S-GPT), se han notificado de forma ligeramente más frecuente con BLOPRESS que con placebo (1,3% frente a 0,5%). Normalmente no es necesaria la monitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio en pacientes que están tomando BLOPRESS. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización de forma periódica de los niveles de potasio sérico y de creatinina.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca El perfil de acontecimientos adversos de BLOPRESS en pacientes con insuficiencia cardíaca es consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de ensayos clínicos CHARM, en el que se comparó BLOPRESS en dosis de hasta 32 mg (n=3.803) con placebo (n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Las reacciones adversas frecuentemente observadas (1/100, <1/10) fueron:

Trastornos vasculares: Hipotensión

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperpotasemia

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal

Resultados analíticos: Aumento de la concentración de creatinina, urea y potasio. Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de creatinina y potasio (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Post-comercialización Durante su comercialización, se han notificado muy raramente (<1/10.000) las siguientes reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperpotasemia, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso: Mareo, cefalea.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas.

Trastornos hepatobiliares: Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos: Dolor de espalda, artralgia, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles. (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

4.9 Sobredosis

Síntomas: Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es hipotensión sintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo, la recuperación del paciente no resultó problemática.

Tratamiento: Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas antes mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse medicamentos simpaticomiméticos.

Candesartán no se elimina por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II (candesartán), código ATC C09C A06.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.

El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina o sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.

Hipertensión En la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco. No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después del cese del tratamiento.

Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior al medio. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial (sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infección respiratoria (candesartán 6,6%, losartán 8,9%), cefalea (candesartán 5,8%, losartán 5,6%) y mareo (candesartán 4,4%, losartán 1,9%).

Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión sanguínea es aditiva. La administración concomitante de candesartán cilexetilo con hidroclorotiazida o amlodipino se tolera bien.

Candesartán posee la misma eficacia independientemente de la edad y el sexo.

Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de una población baja en renina) que en pacientes de otras razas. Éste también es el caso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante 3 meses, en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente, no existen datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética. No se han observado acontecimientos adversos en la glucosa sanguínea o en el perfil lipídico en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II, tras un tratamiento de 12 semanas con una dosis de 8 mg ó 16 mg de candesartán cilexetilo.

Los efectos de candesartán cilexetilo 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve o moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años ("Study on Cognition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Insuficiencia cardíaca El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos "Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity" (CHARM).

Este programa de ensayos multinacional, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI 40%) no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI >40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados con candesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.

En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo (hazard ratio (HR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 23%. Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,80, IC 95% 0,70-0,92, p=0,001). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).

En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 15%. Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020). En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, (HR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitalización por ICC. En este estudio no se observó efecto sobre la mortalidad.

Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido (HR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y de los tres estudios (HR 0,91, IC 0,83-1,00, p= 0,055).

Los efectos beneficiosos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por ICC fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo un beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas.

En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI 40%), candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce la concentración de aldosterona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución: Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.

El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/Kg.

Metabolismo y eliminación: El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático. La vida media terminal del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.

El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado radiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales: En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de BLOPRESS en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal severa eran aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t½ terminal de candesartán era aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El AUC de candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento de un 23% en la AUC del candesartán (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartán indujo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas de candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece carecer de importancia.

En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (Ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).

Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán no ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico. No hubo evidencias de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Carmelosa de calcio Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Almidón de maíz Macrogol Oxido de hierro marrón-rojizo E172

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de polipropileno. Cada estuche contiene 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98 x 1 (dosis unitarias), 100 y 300 comprimidos.

No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.

6.6 Instrucciones de uso / manipulación

No existen requerimientos especiales

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street Lóndes WC2R 3DA, Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BLOPRESS 32 mg: 66.439

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

BLOPRESS 32 mg: 4-Noviembre-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2006