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BLOPRESS PLUS 16/12,5 ,g comprimidos, 28 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: HIDROCLOROTIAZIDA
Codigo Nacional: 705046
Codigo Registro: 66050
Nombre de presentacion: BLOPRESS PLUS 16/12,5 ,g comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio: TAKEDA EUROPE RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE LTD..
Fecha de autorizacion: 2004-05-28
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-05-28

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

BLOPRESS® Plus 16/12,5 mg comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de BLOPRESS Plus contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, en 6.1).

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos. BLOPRESS Plus 16mg/12,5 mg son comprimidos blancos, ovalados, ranurados con un grabado 8C en ambas caras.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Hipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente. 4.2 Posología y forma de administración Dosis La dosis recomendada de BLOPRESS Plus es de un comprimido una vez al día. Cuando sea clínicamente conveniente podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia por BLOPRESS Plus. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas desde el inicio del tratamiento. Forma de administración BLOPRESS Plus se tomará una vez al día con o sin comida. Uso en ancianos No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos. Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular. En estos pacientes puede considerarse adecuado una dosis inicial de 4 mg de candesartán cilexetilo. Uso en pacientes con función renal alterada En este grupo de pacientes es preferible el uso de diuréticos del asa al de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2 ASC antes de iniciar el tratamiento con BLOPRESS Plus. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4mg en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

BLOPRESS Plus no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC). Uso en pacientes con función hepática alterada Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada antes de iniciar el tratamiento con BLOPRESS Plus. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo en estos pacientes es de 2 mg. BLOPRESS Plus no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Uso en niños No se han establecido la seguridad y eficacia de BLOPRESS Plus en niños. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes, o a fármacos derivados de sulfonamida (hidroclorotiazida es un fármaco derivado de sulfonamida). Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia). Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC). Insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Hipocaliemia e hipercalciemia refractarias. Gota. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Insuficiencia renal/Trasplante renal En este grupo de pacientes es preferible el uso de diuréticos del asa al de tiazidas. Cuando BLOPRESS Plus sea administrado a pacientes con deterioro de la función renal, se recomienda un control periódico de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. No se dispone de experiencia en la administración de BLOPRESS Plus a pacientes sometidos a trasplante renal reciente. Estenosis de la arteria renal Otros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea y la creatinina séricas en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria de un riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Reducción del volumen intravascular En pacientes con una reducción del volumen intravascular y/o de sodio puede producirse una hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, antes de la administración de BLOPRESS Plus deberá corregirse esta situación.

Anestesia y cirugía En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina- angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

MINISTERIO Insuficiencia hepática Las tiazidas se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hidro-electrolítico pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia del uso de BLOPRESS Plus en pacientes con insuficiencia hepática. Estenosis de las válvulas mitral y aórtica (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva) Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes afectos de estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente relevante o de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario por lo general no responden a los fármacos antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina- angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el uso de BLOPRESS Plus. Desequilibrio electrolítico Al igual que en los pacientes tratados con cualquier tratamiento diurético, se deberá realizar una determinación periódica de los electrolitos séricos, a intervalos apropiados. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio líquido o electrolítico (hipercalciemia, hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosis hipoclorémica). Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden dar lugar a concentraciones séricas de calcio ligeramente elevadas e intermitentes. La hipercalciemia marcada puede constituir un signo de hiperparatiroidismo no manifiesto. Se deberá interrumpir el tratamiento tiazídico antes de efectuar los análisis de función paratiroidea. La hidroclorotiazida da lugar a un aumento dependiente de la dosis de la excreción urinaria de potasio, que puede originar hipocaliemia. Este efecto propio de la hidroclorotiazida parece ser menos evidente cuando se combina con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipocaliemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis acelerada, en pacientes con una ingesta oral de electrolitos inadecuada así como en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de BLOPRESS Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal o bien otros fármacos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p.ej. heparina sódica) puede originar incrementos del potasio sérico. Aun cuando no se encuentra documentado con BLOPRESS Plus, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II puede ocasionar hipercaliemia, en particular en presencia de insuficiencia cardíaca y/o renal. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, pudiendo resultar en una hipomagnesiemia.

MINISTERIO Efectos metabólicos y endocrinos El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser preciso el ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. Una diabetes mellitus latente se puede hacer manifiesta durante la terapia tiazídica. La terapia con tiazidas se ha asociado con aumentos en los niveles de colesterol y de triglicéridos. No obstante, a la dosis de 12,5 mg contenida en BLOPRESS Plus, se han notificado efectos reducidos o nulos. Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración de ácido úrico en suero y pueden precipitar la gota en pacientes predispuestos. General En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral. Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con dichos antecedentes. Con el uso de diuréticos tiazídicos se han descrito exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. Este medicamento contiene lactosa como excipiente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica con candesartán cilexetilo. Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. La biodisponibilidad del candesartán no está afectada por la comida. El efecto antihipertensivo de BLOPRESS Plus puede ser potenciado por otros antihipertensivos. El efecto reductor del potasio que posee la hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipocaliemia (p.ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico). En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de BLOPRESS Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que puedan aumentar los niveles del potasio sérico (p.ej. heparina sódica) puede dar lugar a un incremento del potasio sérico.

MINISTERIO La hipocaliemia y la hipomagnesiemia inducidas por diuréticos predisponen a los potenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda un control periódico del potasio sérico si se administra BLOPRESS Plus con estos fármacos. Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede producirse un efecto similar con antagonistas de receptores de la angiotensina II, recomendándose un control cuidadoso de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante. Los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida son atenuados por los AINEs. La absorción de la hidroclorotiazida se reduce por el colestipol o la colestiramina. El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej. tubocurarina) puede ser potenciado por la hidroclorotiazida. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a una disminución de su excreción. En caso de precisarse la prescripción de suplementos de calcio o vitamina D, se deben monitorizar los niveles séricos de calcio y titular la dosis convenientemente. El efecto hiperglucemiante de los betabloqueadores y el diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas. Los agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos a través de la disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico. Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. El riesgo de hipocaliemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos. El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. La hidroclorotiazida puede causar una disminución de la respuesta arterial a las aminas presoras (p.ej. adrenalina), aunque no en grado suficiente para excluir el efecto presor. La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular con altas dosis de medios de contraste yodados. No existe interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y la comida. 4.6 Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo Se dispone de información muy limitada acerca del uso de BLOPRESS Plus en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se administra durante el primer trimestre. En seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Es por ello, que el riesgo para el feto se ve incrementado si BLOPRESS se administra durante el segundo o tercer trimestre de embarazo. Los fármacos que actuan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) y muerte fetal y neonatal cuando se administran durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anormalidades faciales y contracturas de extremidades. En estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observado lesiones renales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efecto se cree debido a la acción farmacológica sobre el sistema renina-angiotensina- aldosterona. La hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo útero-placentario. Puede asimismo causar trombocitopenia neonatal. De acuerdo a lo expuesto anteriormente, BLOPRESS Plus está contraindicado durante el embarazo. En el caso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento con BLOPRESS Plus, éste deberá interrrumpirse (ver apartado 4.3 Contraindicaciones). Uso en lactancia No se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo, candesartán se excreta en la leche en ratas en período de lactación. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante, BLOPRESS Plus está contraindicado durante la lactancia materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria El efecto de BLOPRESS Plus sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sido estudiado, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que BLOPRESS Plus afecte a esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberá tenerse presente que durante el tratamiento para la hipertensión puede producirse ocasionalmente sensación de vértigo o cansancio. 4.8 Reacciones adversas En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida los efectos secundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono del tratamiento debido a effectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%). En un análisis conjunto de datos de ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una incidencia de reaciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida de al menos 1% mayor a la incidencia observada con placebo: Alteraciones del sistema nervioso: Mareo/vértigo

Candesartán cilexetilo En la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo, se han registrado muy raramente (<1/10000) las siguientes reacciones adversas: Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Alteraciones metabólicas y nutricionales: Hiperpotasiemia e hiponatriemia. Alteraciones del sistemia nervioso: Mareo, cefalea. Alteraciones gastrointestinales: Náuseas. Alteraciones hepato-biliares: Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis. Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito. Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo y óseas: Dolor de espalda, artralgia, mialgia. Alteraciones renales y urinarias: Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes predispuestos (ver apartado 4.4).

Hidroclorotiazida Se han registrado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia con hidroclorotiazida, normalmente con dosis de 25 mg o superiores. Las frecuencias empleadas son: frecuentes (>1/100), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100) y raras (<1/1000).

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: Raras: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica. Alteraciones del sistema inmunitario: Raras: Reacciones anafilácticas. Alteraciones metabólicas y nutricionales: Frecuentes: Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatriemia e hipopotasiemia). Alteraciones psiquiátricas: Raras: Alteraciones del sueño, depresión, inquietud. Alteraciones del sistemia nervioso: Frecuentes: Mareo, vértigo. Raras: Parestesias. Alteraciones de la visión: Raras: Visión borrosa transitoria. Alteraciones cardíacas: Raras: Arrítmias cardíacas. Alteraciones vasculares: Poco frecuentes: Hipotensión postural. Raras: Angitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea). Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: Raras: Disnea (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).

Alteraciones gastrointestinales: Poco frecuentes: Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento. Raras: Pancreatitis. Alteraciones hepato-biliares: Raras: Ictericia (ictericia colestásica intrahepática) Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad Raras: Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo. Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo: Raras: Espasmo muscular Alteraciones renales y urinarias: Frecuentes: Glucosuria. Raras: Disfunción renal y nefritis intersticial. Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración: Frecuentes: Debilidad. Raras: Fiebre. Analítica: Frecuentes: Incrementos del colesterol y de los triglicéridos. Raras: Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica. Resultados analíticos Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectos adversos ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sASAT (sGOT) en pacientes tratados con candesartán cilexetilo/ hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio. 4.9 Sobredosis Síntomas Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable de una sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser la hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), la recuperación del paciente no resultó problemática. La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. También se pueden observar síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con BLOPRESS Plus. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosificación: Cuando esté indicado, se considerará la inducción del vómito o el lavado gástrico. Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la perfusión de solución salina isotónica. Se deberán controlar y, en caso necesario corregir, el equilibrio electrolítico y ácido sérico. Si las medidas antes mencionadas no resultan suficientes, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos. El candesartán no se elimina por hemodiálisis. No se conoce en qué grado se elimina la hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II + diuréticos, código ATC C09D A. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina- angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánicas. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, la estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1). El candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista. El candesartán no influye sobre la ECA u otros sistemas enzimáticos habitualmente asociados con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no se produce efecto sobre la degradación de las cininas, ni sobre el metabolismo de otras sustancias, tales como la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II se asocien a la tos. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue menor en los pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos, considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT1 causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona. Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 años; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve o moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años ("Study on Cognition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82 mHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19). La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos renales distales y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta en relación con la dosis, mientras que el calcio se reabsorbe en un mayor grado. La hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el fluido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante el tratamiento a largo plazo, la resistencia periférica reducida contribuye a la reducción de la presión arterial. Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad cardiovascular y mortalidad. El candesartán y la hidroclorotiazida poseen efectos antihipertensivos aditivos. En pacientes hipertensos, BLOPRESS Plus produce una reducción eficaz y de larga duración de la presión arterial sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No existen indicios de hipotensión grave o exagerada tras la primera dosis o de efecto rebote tras la interrupción del tratamiento. Tras la administración de una dosis única de BLOPRESS Plus, la instauración del efecto antihipertensivo tiene lugar dentro de las 2 horas. En el tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. BLOPRESS Plus administrado una vez al día proporciona una reducción suave y eficaz de la presión arterial durante 24 horas, con escasas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosis. En estudios doble ciego aleatorizados, la incidencia de acontecimientos adversos, en particular tos, fue menor durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida posee una eficacia similar en los pacientes, con independencia de la edad y el sexo. Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nefropatía, reducción de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post infarto de miocardio. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución CANDESARTÁN CILEXETILO Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de comprimidos de candesartán cilexetilo, en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida. El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg. HIDROCLOROTIAZIDA La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingesta concomitante de comida aumenta la absorción en aproximadamente un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado. La unión a las proteínas plasmáticas de la hidroclorotiazida es de aproximadamente el 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg. Metabolismo y eliminación CANDESARTÁN CILEXETILO El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción de que se dispone indican una ausencia de efecto sobre el CYP2C9 y el CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo depende de los isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples. La vida media de candesartán permanece inalterada (aproximadamente 9 horas) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Se observa un incremento en la AUC (15-18%) y la Cmax (23-24%) de candesartán cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Este efecto no tiene relevancia clínica. Por otra parte se recomienda titular los componentes individuales antes de cambiar al tratamiento con BLOPRESS Plus (ver apartado 4.2). No se produce ninguna acumulación adicional de candesartán tras dosis repetidas de la combinación, en comparación con la monoterapia. El aclaramiento plasmático total de candesartán es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de unos 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo. HIDROCLOROTIAZIDA La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta prácticamente por completo como fármaco inalterado por filtración glomerular y secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas. Aproximadamente el 70% de una dosis oral se elimina en orina dentro de las 48 horas. La vida media de la hidroclorotiazida permanece invariable (aproximadamente 8 horas) después de su administración en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce ninguna acumulación adicional de hidroclorotiazida después de dosis repetidas de la combinación, en comparación con la monoterapia. Farmacocinética en grupos especiales CANDESARTÁN CILEXETILO En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de BLOPRESS Plus en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la Cmax y AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal grave eran aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 de candesartán era aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado se produjo un incremento de un 23% en la AUC del candesartán. HIDROCLOROTIAZIDA La t1/2 de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. 5.3 Datos preclínicos de seguridad No hubo nuevos hallazgos tóxicos cualitativos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán originó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito). Efectos renales (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Asimismo, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartán y de escasa relevancia clínica. En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad con candesartán. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el resultado de los estudios de desarrollo fetal efectuados en ratas, ratones y conejos (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia). Tanto candesartán como hidroclorotiazida presentaron actividad genotóxica a concentraciones muy elevadas. Los datos de las investigaciones de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica alguna, en condiciones de uso clínico. No se observó evidencia de potencial carcinogénico en ninguno de los componentes.

MINISTERIO

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Carmelosa de calcio Hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Almidón de maíz Macrogol. 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No requiere precauciones especiales. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blisters de polipropileno/aluminio en sobres de aluminio sellados y blisters de aluminio de 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98x1 (dosis unitaria), 100 y 300 comprimidos. No todas las presentaciones se encuentran comercializadas. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación No existen requerimientos especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Europe Research and Development Centre Limited Arundel Geat Court 2, Arundel Street London WC2R 3DA Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66050

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO julio 2004