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COPEGUS 200 mg comprimidos con cubierta pelicular, 168 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: RIBAVIRINA
Codigo Nacional: 883108
Codigo Registro: 65096
Nombre de presentacion: COPEGUS 200 mg comprimidos con cubierta pelicular, 168 comprimidos
Laboratorio: ROCHE FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2002-11-28
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2002-11-28

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Copegus 200 mg comprimidos con cubierta pelicular.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 200 miligramos de ribavirina.

Para excipientes, ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular.

Comprimidos con cubierta pelicular, ovalados y de color rosa claro (marcados con RIB 200 en una cara y ROCHE en la cara opuesta).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Copegus está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica y sólo debe ser utilizado como parte de un régimen de combinación con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Copegus no se debe utilizar en monoterapia.

La combinación de Copegus con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a está indicada en pacientes adultos, que sean positivos para el ARN del VHC sérico, incluidos los pacientes con cirrosis compensada (ver epígrafe 4.4). La combinación con peginterferón alfa-2a está también indicada en pacientes coinfectados con VIH clínicamente estable, incluyendo pacientes con cirrosis compensada (ver epígrafe 4.3). Los regímenes de combinación están indicados en pacientes no tratados así como en pacientes que han respondido previamente al tratamiento con interferón alfa y posteriormente recidivaron tras la finalización del tratamiento.

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener información específica sobre la prescripción de cualquiera de estos productos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado, y controlado, por un médico especializado en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Método de Administración

Los comprimidos de Copegus se administran por vía oral, en dos tomas (mañana y noche) y coincidiendo con la ingesta de alimentos. Los comprimidos no se deben romper ni triturar. Dado que la ribavirina se considera un potencial teratógeno, se debe tener precaución cuando se manipulen comprimidos rotos.

Posología

Copegus se utiliza en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento dependen del tipo de interferón utilizado.

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener información específica sobre la posología y duración del tratamiento.

Posología en combinación con peginterferón alfa-2a:

Dosis a administrar La dosis recomendada de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a solución inyectable depende del genotipo viral y del peso corporal del paciente (ver Tabla 1).

Duración del tratamiento La duración del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con genotipos del VHC 1, independientemente de la carga viral, deben recibir 48 semanas de tratamiento. Los pacientes infectados con genotipos del VHC 2/3, independientemente de la carga viral, deben recibir 24 semanas de tratamiento (ver Tabla 1).

Tabla 1. Recomendaciones posológicas para Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC. Genotipo Dosis diaria de Duración del Número de comprimidos de 200 Genotipo 1 <75 kg = 1000 mg 48 semanas 5 (2 por la mañana, 3 por la noche) Genotipo 2/3 800 mg 24 semanas 4 (2 por la mañana, 2 por la noche)

En general los pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datos de un estudio limitado (N=66) sugieren la misma posología que para el genotipo 1. Para decidir la duración del tratamiento se debe considerar la presencia de factores adicionales. También se debe considerar esta posología, para pacientes infectados con el genotipo 5 ó 6. Coinfección VIH-VHC La dosis recomendada de Copegus en combinación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a una vez a la semana, es 800 miligramos diarios durante 48 semanas, independientemente del genotipo. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de la terapia en combinación con dosis de ribavirina superiores a 800 miligramos diarios o una duración de tratamiento inferior a 48 semanas.

Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de ARN del VHC ha mostrado ser predictiva para una respuesta sostenida (ver Tabla 2)

Tabla 2. Valor Predictivo de la Respuesta Virológica al Régimen de Dosis Recomendado en Tratamiento Combinado de Copegus con peginterferón en la semana 12

Genotipo Negativo Positivo Genotipo 1 (N= 569) Genotipo 2 y 3 (N=96)

Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC tras haber sido tratados con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en combinación con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45% (50/110) y 70% (59/84) en pacientes coinfectados con VIH-VHC con genotipo 1 y genotipos 2/3, que recibieron tratamiento combinado. Posología en combinación con interferón alfa-2a:

Dosis a administrar La dosis recomendada de Copegus en combinación con interferón alfa-2a solución inyectable depende del peso corporal del paciente (ver Tabla 3).

Duración del tratamiento: Los pacientes deben ser tratados con la terapia de combinación con interferón alfa-2a durante, al menos, seis meses. Los pacientes con genotipo 1 del VHC deben recibir el tratamiento de combinación durante 48 semanas.

En los pacientes infectados con otros genotipos del VHC, la decisión de ampliar el tratamiento a 48 semanas debe estar basado en factores pronósticos (tales como carga viral basal elevada, sexo masculino, edad > 40 años y evidencia de fibrosis en puente).

Tabla 3. Recomendaciones posológicas para Copegus en combinación con Interferón alfa-2a Peso del paciente Dosis diaria de Duración del tratamiento (kg) Copegus <75 1000 mg 24 ó 48 semanas 5 (2 por la mañana, 3 por la noche) 75

Ajuste de dosis ante reacciones adversas

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener información adicional sobre el ajuste de dosis e interrupción del tratamiento con cualquiera de estos productos.

Si se produjeran reacciones adversas graves o alteraciones de laboratorio durante el tratamiento con Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se deben modificar las dosis de cada producto, hasta que cedan las reacciones adversas. Se han desarrollado normas para la modificación de la dosis en los ensayos clínicos (véase la Tabla 4: Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento).

Si la intolerancia persiste tras el ajuste de la dosis, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con Copegus o ambos: Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. Tabla 4: Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento Valores de laboratorio Hemoglobina en <10 g/dl <8.5 g/dl pacientes sin historia de cardiopatía Hemoglobina en disminución de la hemoglobina >2 g/dl durante <12 g/dl tras 4 semanas pacientes con historia de cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento de reducción de la dosis cardiopatía estable (reducción permanente de la dosis) * Los pacientes cuya dosis de Copegus se reduzca a 600 mg diarios recibirán un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg por la noche.

* * Si la alteración revierte, Copegus puede reiniciarse a una dosis de 600 mg diarios, e incrementarse posteriormente a 800 mg diarios según el criterio del médico responsable. Sin embargo, no se recomiendan dosis más altas.

Poblaciones especiales

Uso en pacientes con alteración de la función renal: En estos pacientes la pauta posológica recomendada de ribavirina (ajustada en función de un peso corporal de 75 kg) da lugar a un incremento de los niveles plasmáticos de la misma. No hay datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia de ribavirina en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, para apoyar recomendaciones sobre el ajuste de dosis. Por lo tanto, la ribavirina sólo se debe usar en estos pacientes si se considera esencial. El tratamiento se debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) con extrema precaución y vigilando estrechamente las concentraciones de hemoglobina, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas a lo largo del periodo de tratamiento. (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: Dado que no se han observado cambios en la farmacocinética de la ribavirina en caso de alteración de la función hepática (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas), no se precisa ajuste de la dosis de Copegus en estos pacientes. El uso de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada y otras formas de disfunción hepática grave.

Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: La farmacocinética de la ribavirina no parece verse afectada por la edad de forma relevante. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, antes de la administración de Copegus debe evaluarse la función renal.

Uso en pacientes menores de 18 años de edad: La seguridad y la eficacia de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a en estos pacientes no se ha evaluado. No se recomienda el tratamiento con Copegus en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Se debe consultar la información sobre prescripción de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para mayor información sobre contraindicaciones relacionadas con cualquiera de estos productos. - hipersensibilidad a la ribavirina o a alguno de los excipientes. - mujeres embarazadas (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). No se debe iniciar el tratamiento con Copegus hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo, realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. - mujeres en periodo de lactancia (véase 4.6 Embarazo y lactancia) - historia de enfermedad cardiaca grave preexistente, incluida la cardiopatía inestable o no controlada, en los seis meses anteriores. - disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada. - hemoglobinopatías (ej. talasemia, anemia de células falciformes) - está contraindicado iniciar el tratamiento con peginterferón alfa-2a en pacientes VIH-VHC con cirrosis y un índice Child-Pugh 6 (Para calcular el índice Child-Pugh, por favor consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe consultar la Ficha Técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para mayor información sobre Advertencias y precauciones especiales de empleo relacionadas con cada uno de estos productos.

A todos los pacientes de los estudios de hepatitis C crónica se les había realizado una biopsia antes de la inclusión, pero en determinados casos (es decir, en pacientes con el genotipo vírico 2 ó 3) puede iniciarse el tratamiento sin confirmación histológica. Consúltense las directrices actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre como media a una velocidad más lenta que en los pacientes con niveles elevados de transaminasas. Esto se debería considerar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión de tratar o no.

En ensayos clínicos en los que se ha utilizado ribavirina en monoterapia no se ha demostrado eficacia, por lo que Copegus no debe emplearse solo.

Riesgo teratogénico: Véase 4.6 Embarazo y lactancia Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar al/la paciente de forma comprensible sobre el riesgo teratogénico de la ribavirina, la necesidad de utilizar medidas anticonceptivas efectivas y continuas, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos fallen y las posibles consecuencias si el embarazo ocurriera durante el tratamiento con ribavirina.

Carcinogenicidad: En algunos ensayos de genotoxicidad, tanto in vivo como in vitro, se ha demostrado que la ribavirina es mutagénica. No se puede excluir un efecto carcinogénico potencial de la ribavirina (véase 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Hemólisis y sistema Cardiovascular: Se ha observado una disminución de los niveles de hemoglobina a <10 g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados con 1000/1200 miligramos de Copegus durante 48 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 mg de Copegus con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentaron una disminución en los niveles de hemoglobina a <10 g/dl. El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada a Copegus puede dar lugar a un deterioro de la función cardiaca, o a una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o a ambos. Por tanto, Copegus se debe administrar con precaución en los pacientes con enfermedad cardiaca preexistente. Se debe evaluar la función cardiaca antes de iniciar el tratamiento y vigilarla estrechamente durante el mismo; el tratamiento se debe interrumpir en el caso de que aparezca cualquier signo de deterioro (véase 4.2 Posología y método de administración). Los pacientes con historia de fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio y/o alteraciones arrítmicas previas o actuales deben ser estrechamente vigilados. En aquellos pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la realización de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración de Copegus e instaurarse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática: En los pacientes que muestren evidencia de descompensación hepática durante la terapia, se debería suspender el tratamiento de Copegus en combinación con peginterferón alfa- 2a o con interferón alfa-2a. Cuando el incremento en los niveles de ALT es progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompaña de un incremento de la bilirrubina directa, el tratamiento debería ser suspendido.

Alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (SNC): Pacientes que sufran de acontecimientos psiquiátricos graves: Si se considera necesario el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a en pacientes que sufran o tengan historial de acontecimientos psiquiátricos graves, este solamente se debe iniciar tras haber asegurado un diagnóstico individualizado apropiado y un tratamiento terapéutico de la condición psiquiátrica.

Se han observado efectos graves sobre el SNC, especialmente depresión, ideación suicida y suicidio, en algunos pacientes, durante el tratamiento de combinación de Copegus con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Otros efectos sobre el SNC como comportamiento agresivo, confusión y alteraciones del estado mental se han observado con interferón alfa-2a. Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC, incluyendo depresión clínica, se recomienda que sean cuidadosamente monitorizados por el médico responsable. Si tales síntomas aparecen, el médico responsable debe tener en cuenta la gravedad potencial de estos efectos secundarios. Si los síntomas persisten o empeoran, se debe interrumpir el tratamiento con Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Alteración renal: La farmacocinética de la ribavirina está alterada en pacientes con disfunción renal, debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes (véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Copegus, preferiblemente estimando el aclaramiento de creatinina del paciente. En pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina <50 ml/minuto ya puede observarse un aumento apreciable en las concentraciones plasmáticas de ribavirina cuando se administra a las dosis recomendadas. No existen datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia de Copegus en estos pacientes que permitan realizar recomendaciones sobre ajustes de dosis. El tratamiento con Copegus se debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) en tales pacientes, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, sólo cuando se considere esencial. Se requiere precaución extrema. Las concentraciones de hemoglobina se deben vigilar de forma intensiva durante el tratamiento, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas (véase 4.2 Posología y método de administración y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Coinfección VIH/VHC: Por favor consulte la ficha técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de forma concomitante con tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con peginterferón alfa-2a, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue de 3% (12/398). Los pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con el VIH y que estén recibiendo Terapia Antirretroviral Altamente Activa (TARGA) pueden tener un riesgo elevado de presentar efectos adversos graves (por ejemplo, acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con Copegus en combinación con interferones. Las variables basales que pueden asociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddI). Por ello se deberá tener precaución cuando se añada peginterferón alfa-2a y Copegus al tratamiento con TARGA (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child- Pugh durante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a una puntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes. Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a son:

12 g/dl (mujeres); 13 g/dl (hombres) Hemoglobina Plaquetas Recuento de neutrófilos

En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/ µL. Por tanto, se debe garantizar la precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.

Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica.

En las mujeres en edad fértil se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo. Las parejas de sexo femenino de pacientes varones se deben someter a un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo.

Copegus puede dar lugar a un cuadro de hemólisis y con ello a un aumento del ácido úrico, por lo que deberá controlarse la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota, especialmente en pacientes predispuestos.

MINISTERIO 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han realizado estudios de interacción de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina fueron similares cuando se administró sola o concomitantemente con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a.

Debido a la larga semivida de la ribavirina existe la posibilidad de interacción en los 2 primeros meses (5 semividas de ribavirina) tras la finalización del tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro utilizando preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata señalan que la ribavirina no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no han arrojado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el potencial para interaccionar mediado por enzimas del citocromo P450 se considera mínimo.

Antiácidos: La biodisponibilidad de 600 miligramos de ribavirina disminuyó al administrarse junto con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y dimeticona; el AUCtf disminuyó un 14%. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a un enlentecimiento del tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no se considera clínicamente relevante.

Análogos de nucleósidos: La ribavirina demostró, in vitro, inhibir la fosforilación de la zidovudina y estavudina. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Sin embargo, estos hallazgos in vitro sugieren la posibilidad de que el uso concomitante de Copegus con zidovudina o estavudina de lugar a un aumento de la viremia plasmática del VIH. En consecuencia, en los pacientes sometidos a tratamiento con Copegus de manera concomitante con cualquiera de estos dos agentes se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. Si los niveles del ARN del VIH aumentan, debe revisarse el empleo de Copegus concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa.

Didanosina (ddI): La ribavirina potenció el efecto antirretroviral de la didanosina (ddI) in vitro y en animales mediante un incremento en la formación del anabolito activo trifosfato (ddATP). Esta observación plantea la posibilidad de que la administración concomitante de ribavirina y ddI pueda incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con ddI (como neuropatía periférica, pancreatitis, y esteatosis hepática con acidosis láctica). Aunque el significado clínico de estos hallazgos es desconocido, en un estudio en el que se administraron de forma concomitante ribavirina y ddI a pacientes infectados por el VIH no se observaron reducciones posteriores en la viremia ni un aumento de las reacciones adversas. La farmacocinética plasmática de la ddI no se vio afectada de forma significativa por la administración concomitante de ribavirina, aunque no se midió el ddATP intracelular.

Pacientes coinfectados VIH-VHC No se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientes coinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5´-trifosfato) se ve incrementada in vitro cuando la didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se han comunicado casos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlacticemia sintomática /acidosis láctica.

4.6 Embarazo y lactancia

Datos preclínicos: En todas las especies animales sometidas a estudios adecuados se ha demostrado que la ribavirina posee un importante potencial teratogénico y/o embriocida, manifestado incluso a dosis bastante más bajas que la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis de ribavirina. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Pacientes de sexo femenino: No se debe administrar Copegus a mujeres embarazadas (véase 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las pacientes deberán tomar precauciones especiales para evitar el embarazo. . La terapia con Copegus no deberá iniciarse hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo, realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Cualquier método de control de la natalidad puede fallar. Por tanto, es especialmente importante que las mujeres en edad fértil y sus parejas utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente, durante el tratamiento y los 6 meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo de forma rutinaria mensualmente. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento, deberá advertirse a la paciente acerca del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto.

Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: Deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando Copegus. La ribavirina se acumula en el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. En los estudios realizados en animales, la ribavirina produjo alteraciones del esperma a dosis inferiores a la dosis clínica. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma puede ejercer sus conocidos efectos teratogénicos en el momento de la fertilización del óvulo. En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes varones y a sus parejas femeninas en edad fértil que utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento con Copegus y durante 6 meses después de la finalización del mismo. Se debe realizar un test de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Los varones cuyas parejas estén embarazadas deben ser instruidos para usar preservativos con el fin de minimizar la liberación de ribavirina a su pareja.

Lactancia: Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el potencial para causar reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Copegus sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante; sin embargo, el peginterferón alfa-2a o el interferón alfa-2a que se usan en combinación si podrían afectar a esta capacidad. Por tanto, debe advertirse a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia, o confusión durante el tratamiento que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIO Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener información sobre las reacciones adversas de cualquiera de estos productos.

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Copegus en combinación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a fueron en su mayoría de una intensidad de leve a moderada y no necesitaron modificar la dosis ni discontinuar el tratamiento.

Pacientes coinfectados VIH-VHC En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de efectos adversos clínicos comunicados con peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. El tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de peginterferón alfa-2a no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos de seguridad (N= 31) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/l. (ver ficha técnica de peginterferón alfa-2a).

Tabla 5 Resume el perfil de seguridad de los diferentes regimenes de dosis de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC y VIH-VHC.

Tabla 5 Seguridad del régimen de tratamiento de Copegus en combinación con Peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC y VIH-VHC. Acontecimientos 3% 11% 17% adversos graves Anemia 3% 15% 14% (hemoglobina < 10g/dl) Dosis modificada de 19% 39% 37% ribavirina Retiradas prematuras 4% 10% 12% debidas a acontecimientos adversos Retiradas prematuras 1% 3% 3% debido a anomalías de laboratorio

La tabla 6 muestra los efectos indeseables más frecuentes, comunicados por 10% de los pacientes que recibieron tratamiento con Copegus y con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Los efectos adversos comunicados en pacientes que recibieron Copegus en combinación con interferón alfa-2a son esencialmente los mismos que los comunicados para Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a.

TABLA 6: Reacciones Adversas (Incidencia 10% en cualquier grupo de tratamiento) para pacientes VIH y VIH-VHC

(NR15961)

% % % Sistema corporal

Alteraciones metabólicas y nutricionales Anorexia 20% 27% 23% Pérdida de peso 2% 7% 16% TABLA 6: Reacciones Adversas (Incidencia 10% en cualquier grupo de tratamiento) para pacientes VIH y VIH- VHC Alteraciones Psiquiátricas Insomnio 30% 32% 19% Irritabilidad 28% 24% 15% Depresión 17% 21% 22% Dificultad de concentración 8% 10% 2%

Alteraciones del sistema nervioso Cefalea 48% 47% 35% Mareos 13% 15% 7%

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas Disnea 11% 13% 7% Tos 8% 13% 3%

Alteraciones gastrointestinales Náuseas 29% 28% 24% Diarrea 15% 14% 16% Dolor abdominal 9% 10% 7%

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia 25% 24% 10% Prurito 25% 21% 5% Dermatitis 15% 16% 1% Sequedad de piel 13% 12% 4%

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conectivo y óseas Mialgia 42% 38% 32% Artralgia 20% 22% 16%

Alteraciones generales y del lugar de administración

Fatiga 45% 49% 40% Fiebre 37% 39% 41% Escalofríos 30% 25% 16% Astenia 18% 15% 26% Dolor 9% 10% 6% Reacciones en el lugar de inyección 10%

Los efectos indeseables de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a comunicados en < 10% de los pacientes se describen en la tabla 7.

Tabla 7 Efectos adversos (Incidencia <10 %) comunicados para pacientes VIH y VIH-VHC. Sistema corporal Frecuentes Frecuentes Acontecimientos adversos Infecciones e Herpes simplex, infección Infecciones de la piel, infestaciones de las vías respiratorias infecciones del tracto Tumores benignos y Tumor hepático malignos Trastornos del sistema Anemia, linfoadenopatía, linfático y sanguíneo trombocitopenia Trastornos del sistema TPI, tiroiditis, psoriasis, inmunitario artritis reumatoide, lupus Trastornos endocrinos Hipotiroidismo, diabetes Trastornos Alteraciones del estado de Nerviosismo, disminución Ideación suicida, suicidio, psiquiátricos ánimo, alteraciones de la libido, agresividad reacción de ira. Trastornos del sistema Alteración de la memoria Alteraciones del gusto, Neuropatía periférica, coma nervioso debilidad, parestesia,

MINISTERIO Alteraciones oculares Visión borrosa, oftalmitis, Úlcera corneal, retinopatía,

Alteraciones auditivas Vértigo, otalgia y laberínticas Alteraciones cardiacas Palpitaciones, edema Arritmia, taquicardia Alteraciones vasculares Sofocos Hemorragia cerebral, Alteraciones Dolor de garganta, disnea Broncoconstricción, respiratorias, torácicas de esfuerzo, epistaxis, neumonitis intersticial con y mediastínicas nasofaringitis, congestión desenlace fatal, embolia Alteraciones Vómitos, sequedad de Ulceración bucal, Úlcera péptica, hemorragia gastrointestinales boca, dispepsia. flatulencia, hemorragia digestiva, reacción Alteraciones Insuficiencia hepática, hepatobiliares disfunción hepática, Alteraciones de la piel Rash, aumento de la Eczema, sudores Angioedema y del tejido subcutáneo sudoración nocturnos, psoriasis, Alteraciones Dolores de espalda Calambres musculares, Miositis musculoesqueléticas dolor de cuello, dolor del tejido conectivo y musculoesquelético, de los huesos dolores óseos, artritis,

Alteraciones del Impotencia sistema reproductor y de la mama Alteraciones generales Malestar general, letargia, y condiciones en el dolor torácico, sofocos, lugar de administración sed, enfermedad Lesiones y Sobredosis envenenamientos

En muy raras ocasiones se ha asociado pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con el uso de alfa interferones incluido peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con Copegus.

En pacientes coinfectados tratados con terapia combinada de Copegus y peginterferón alfa-2a se han comunicado otros efectos secundarios en 1% a 2% de los pacientes: hiperlacticemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia.

Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los casos de anomalías en los valores de laboratorio se manejaron con modificaciones de dosis (véase 4.2 Posología y método de administración, Normas de modificación de la dosis). En el tratamiento combinado de peginterferón alfa-2a y Copegus hasta un 2% de los pacientes experimentaron un aumento de los niveles de ALT, que condujeron a modificar la dosis o discontinuar el tratamiento.

La hemólisis es la toxicidad característica del tratamiento con ribavirina. Se observó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10g/dl en hasta el 13% de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1000/1200 miligramos de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 miligramos de Copegus con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl. No es de esperar que los pacientes necesiten interrumpir el tratamiento debido a una disminución aislada en los niveles de hemoglobina. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina ocurrió al principio del período de tratamiento y se estabilizó con un aumento compensatorio de reticulocitos.

La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (grado 1 de la OMS). Las anomalías de laboratorio de grado 2 de la OMS afectaron a la hemoglobina (4% de pacientes), a los leucocitos (24% de pacientes) y a los trombocitos (2% de pacientes). Se observó neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5x109/l) y grave (ANC: <0,5x109/l) en un 24% (216/887) y un 5% (41/887) de los pacientes que recibieron 1000/1200 miligramos de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a durante 48 semanas.

En algunos pacientes tratados con Copegus usado en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta debidos a la hemólisis que volvieron a los niveles basales a las 4 semanas después de finalizar la terapia. En casos raros (2/755) esto se asoció con manifestación clínica (gota aguda). Anomalías de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en combinación, respectivamente.

4.9 Sobredosis

MINISTERIO En los ensayos clínicos no se han descrito casos de sobredosis con Copegus. Se ha observado hipocalcemia e hipomagnesemia en pacientes a los que se les administraron dosis mayores a cuatro veces la dosis máxima recomendada,. En muchos de esos casos la ribavirina fue administrada por vía intravenosa. La ribavirina no se elimina de forma efectiva mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, nucleósidos y nucleótidos (excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción: La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos que ha demostrado actividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el que la ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a ejerce su efecto frente al VHC.

En los pacientes con hepatitis C que recibieron tratamiento con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a los niveles de ARN del VHC decaen de una manera bifásica. La primera fase de disminución ocurre de 24 a 36 horas después de la primera dosis de peginterferón alfa-2a, y es seguida por la segunda fase de disminución que continua durante las siguientes 4 a 16 semanas en pacientes que alcanzan una respuesta sostenida. Copegus no tuvo efectos significativos sobre la cinética viral inicial durante las primeras 4 a 6 semanas en pacientes tratados con la combinación de Copegus e interferón pegilado alfa-2a o interferón alfa.

En varios ensayos clínicos, se han investigado formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la ribavirina en monoterapia carece de efecto sobre la eliminación del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) y no mejora la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Resultados de los ensayos clínicos

Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a

Predicción de la respuesta Consúltese la tabla 2 en el apartado 4.2 Posología y forma de administración.

Resultados de los estudios

La eficacia y la seguridad de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a fueron establecidas en dos ensayos pivotales (NV15801+NV15942), que incluyeron un total de 2405 pacientes. La población del ensayo comprende pacientes no tratados previamente con interferón (pacientes näive) con HCC confirmada por niveles séricos detectables de ARN del VHC, niveles elevados de ALT, y biopsia hepática con infección de hepatitis C crónica. En el estudio NR15961, se incluyeron solamente pacientes coinfectados con VIH-VHC (ver Tabla 10). Estos pacientes tenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio de células T-CD4 fue de alrededor de 500 células/µl.

El ensayo NV15801 (1121 pacientes tratados) comparó la eficacia en 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a (180 mcg una vez a la semana) y Copegus (1000/1200 mg diarios) con peginterferón alfa-2a en monoterapia o la terapia combinada con interferón alfa-2b y ribavirina. La combinación de peginterferón alfa-2a y Copegus fue significativamente más eficaz que cualquiera de las combinaciones de interferón alfa-2b y ribavirina o peginterferón alfa-2a en monoterapia.

El ensayo NV15942 (1284 pacientes tratados) comparó la eficacia de 2 ciclos de tratamiento (24 semanas con 48 semanas) y dos dosis de Copegus (800 mg con 1000/1200 mg)

Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientes monoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC consultar las Tablas 8, 9 y 10, respectivamente. La respuesta virológica se definió como ARN del VHC indetectable medido mediante el test COBAS AMPLICORTM HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y respuesta sostenida como una muestra negativa aproximadamente 6 meses tras el fin del tratamiento.

Tabla 8 Respuesta virológica en el resto de la a población (incluyendo pacientes cirróticos y no cirróticos)

Ensayo NV15942 Ensayo NV15801

Copegus Copegus Ribavirina

(N=436) (N=453) (N=444) Respuesta al final del tratamiento

Respuesta sostenida global

*95% CI difference: 3% to 16% p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.003

Las respuestas virológicas de pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a en terapia combinada, en relación al genotipo y la carga viral se resumen en las Tablas 9 y 10 para pacientes monoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC, respectivamente.. Los resultados del estudio NV15942 proporciona justificación para los regimenes de tratamiento recomendado basados en el genotipo (ver tabla 1).

Las diferencias entre los regimenes de tratamiento no fueron influenciados, en general, por la carga viral o presencia/ausencia de cirrosis; por lo tanto los tratamientos recomendados para los genotipos 1,2 ó 3 son independientes de estas características basales.

MINISTERIO Tabla 9. Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga viral tras la terapia combinada de Copegus y peginterferón alfa-2a Copegus Copegus Copegus Copegus Copegus Ribavirina 800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg

y y y y y e PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN Interferón 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 3 MUI

24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas

29% (29/101) 42% (49/118) 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285) Genotipo 1

Carga viral 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) baja

Carga viral alta 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)

84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) Genotipo 2/3

Carga viral 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) baja

Carga viral alta 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93)

0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) Genotipo 4

*Copegus 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas vs Copegus 800 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas: ODDS RATIO (95%CI)= 1.52 (1.07 a 2.17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.020. Copegus 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas vs. Copegus 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 24 semanas: ODDS RATIO (95%CI)= 2.12 (1.30 a 3.46) P- value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.002

Pacientes con virus de la hepatitis C con niveles normales de transaminasas En el estudio NR16071, se randomizaron pacientes con virus de la hepatitis C y con valores normales de transaminasas, para recibir 180 microgramos/semana de peginterferón alfa-2a con una dosis de 800 miligramos/día de Copegus durante 24 ó 48 semanas seguido de un periodo de seguimiento libre de tratamiento de 24 semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datos de respuesta virológica sostenida notificados en los brazos de tratamiento de este estudio fueron similares a los brazos de tratamiento correspondiente del estudio NV15942.

Pacientes coinfectados con VIH-VHC Tabla 10: Respuesta Virológica Sostenida basada en el Genotipo y la Carga Viral después del tratamiento combinado de Copegus con peginterferón alfa-2a en pacientes coinfectados con VIH-VHC Todos los pacientes

7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Genotipo 1 Carga viral baja 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Carga viral alta 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)

20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Genotipo 2-3 Carga viral baja 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Carga viral alta 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)

* Peginterferon alfa-2a 180mcg Copegus 800mg vs. Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 a 8,54), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Peginterferon alfa-2a 180 mcg Copegus 800mg vs. peginterferon alfa-2a 180g: Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 a 4,32), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferón alfa-2a 3MUI Copegus 800mg vs. peginterferon alfa-2a 180mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 a 0,85), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2a La eficacia terapéutica de interferón alfa-2a sólo y en combinación con ribavirina oral, se comparó en ensayos clínicos en pacientes naïve (no tratados previamente) y en pacientes en recaída con una hepatitis C crónica documentada virológica, bioquímica e histológicamente. Seis meses después de finalizar el tratamiento, se evaluó la respuesta bioquímica y virológica sostenida así como la mejora histológica.

En los pacientes en recaída (M23136; N=99), se observó un aumento de 10 veces (del 4% al 43%; p<0,01), estadísticamente significativo, en la respuesta sostenida virológica y bioquímica. El perfil favorable de la terapia de combinación se reflejó también en las tasas de respuesta relativas en función del genotipo del VHC o a de la carga viral basal. La tasa de respuesta sostenida en el brazo de la combinación en pacientes con genotipo-1 del VHC fue del 28% vs. 0% en la monoterapia con interferón; en aquellos con genotipo no-1 la tasa de respuesta fue del 58% vs. 8%, respectivamente. Además, la mejoría histológica favoreció a la terapia de combinación. En un pequeño estudio publicado en el que se administró interferón alfa-2a (3 MUI 3 veces a la semana) con ribavirina a pacientes no tratados (N=40), se notificaron resultados favorables de apoyo (monoterapia vs combinación; 6% vs 48%, p<0.04).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única de Copegus (mediana de Tmax = 1-2 horas). La semivida media de la fase terminal de eliminación de ribavirina tras dosis únicas de Copegus oscila entre 140 a 160 horas. Datos de la literatura sobre ribavirina, indican que su absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10% de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45-65 %, lo que aparentemente se debe, a la existencia de metabolismo de primer paso. Tras dosis únicas de 200-1200 miligramos existe una relación lineal entre la dosis y el AUCtf . El aclaramiento oral aparente medio de ribavirina tras dosis únicas de 600 miligramos de Copegus oscila desde 22 a 29 litros/hora. Tras la administración de Copegus el volumen de distribución es de unos 4500 litros. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Tras la administración de dosis orales únicas de Copegus, se ha observado una elevada variabilidad en la farmacocinética inter e intraindividual de la ribavirina (variabilidad intraindividual de 25% tanto en el AUC como en la Cmax), que puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su distribución dentro y fuera del compartimento vascular.

El estudio más completo sobre el transporte de la ribavirina en los compartimentos no plasmáticos se ha realizado en los hematíes, identificándose que tiene lugar fundamentalmente a través de un transportador de nucleósidos equilibrador de tipo es. Este tipo de transportador se encuentra presente virtualmente en todos los tipos celulares y podría ser la causa del elevado volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre completa: plasma es de aproximadamente 60:1, encontrándose el exceso de ribavirina en sangre completa en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.

La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y ácido triazol carboxílico se excretan por vía renal.

En base a los datos de la literatura, tras administración repetida, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, siendo la relación del AUC12h 6 veces mayor tras dosis múltiples que tras dosis únicas. Tras la administración oral de 600 miligramos dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó en unas 4 semanas, obteniéndose una concentración plasmática media en estado estacionario de unos 2200 ng/ml. Tras interrumpir el tratamiento la semivida fue de aproximadamente 300 horas, reflejando probablemente una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.

Efecto de los alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única de 600 miligramos de Copegus aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas. Los parámetros de exposición de la ribavirina de AUC(0-192h) y Cmax aumentaron en un 42 % y 66%, respectivamente, cuando Copegus se tomó con un desayuno rico en grasas comparado con cuando se tomó en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. La exposición de ribavirina tras dosis múltiples cuando se administró con alimentos fue comparable en pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y Copegus e interferón alfa-2b y ribavirina. Con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar ribavirina con alimentos.

Función renal: En pacientes con disfunción renal la administración de dosis únicas de ribavirina produjo una alteración de la farmacocinética (aumento del AUCtf y de la Cmax) en comparación con los sujetos control cuyo aclaramiento de creatinina era mayor de 90 ml/minuto. El aclaramiento de ribavirina está sustancialmente reducido en pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <50 ml/min. Hay datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia de ribavirina en tales pacientes para apoyar recomendaciones para el ajuste de dosis. Las concentraciones plasmáticas de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis.

Función hepática: La farmacocinética de la ribavirina tras dosis únicas es similar en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clasificación de Child-Pugh A, B o C) y en los controles sanos. Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: No se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio publicado de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina; el factor determinante fue la función renal.

Pacientes menores de 18 años de edad: No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina en pacientes menores de 18 años de edad. Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a solamente está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en los pacientes de 18 ó más años de edad.

Farmacocinética poblacional: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional utilizando los valores de concentración plasmática obtenidos de cinco ensayos clínicos. Mientras que el peso corporal y la raza resultaron ser covariables estadísticamente significativas en el modelo de aclaramiento, sólo el efecto del peso corporal resultó clínicamente significativo. El aclaramiento se incrementó en función del peso corporal y se calculó que variaba de 17,7 a 24,8 l/h en un rango de peso de 44 a 155 Kg. El aclaramiento de creatinina (de un nivel tan bajo como 34 ml/min) no afectó al aclaramiento de ribavirina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todas las especies animales en las que se han realizado estudios apropiados, la ribavirina es embriotóxica y/o teratogénica a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Los eritrocitos constituyen la diana principal de la toxicidad ocasionada por la ribavirina en los estudios en animales, incluyendo estudios en perros y monos. Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste. La anemia hipoplásica sólo se observó en el estudio subcrónico en ratas a dosis altas de 160 miligramos/kg/día.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ribavirina en roedores y perros y transitoriamente en monos a los que se administró ribavirina en el estudio subcrónico se observaron recuentos reducidos de leucocitos y/o linfocitos. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas mostraron depleción tímica linfoide y/o depleción de áreas timo-dependientes del bazo (lámina linfoide periarteriolar, pulpa blanca) y de los ganglios linfáticos mesentéricos. Tras la administración de dosis repetidas de ribavirina a perros, se observó aumento de la dilatación/necrosis de las criptas intestinales del duodeno, así como inflamación crónica del intestino delgado y ulceración del íleon.

En los estudios a dosis repetidas en ratón para investigar efectos testiculares y sobre el esperma inducidos por la ribavirina se produjeron alteraciones del esperma a dosis por debajo de las dosis terapéuticas. Una vez finalizado el tratamiento se observó que la toxicidad testicular inducida por la ribavirina desaparecía prácticamente en su totalidad en uno o dos ciclos de espermatogénesis.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. La ribavirina fue activa en un Ensayo de Transformación in vitro y se observó actividad genotóxica en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a través de los gametos masculinos. La ribavirina es un posible carcinógeno humano. La administración de ribavirina y peginterferón alfa-2a en combinación no produjo ninguna toxicidad inesperada en monos. La principal alteración relacionada con el tratamiento fue una anemia de grado leve a moderado reversible, de gravedad superior a la producida por cada principio activo por separado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Almidón pregelatinizado Almidón glicolato sódico Celulosa microcristalina Almidón de maíz Estearato magnésico

Cubierta pelicular: Hidroxipropilmetilcelulosa Talco Dióxido de titanio [E 171] Oxido de hierro amarillo [E 172] Oxido de hierro rojo [E 172] Etilcelulosa en dispersión acuosa Triacetina.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Copegus se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca de polipropileno a prueba de niños, conteniendo 28, 42, 112 ó 168 comprimidos. Es posible que no todos los envases estén comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Sin requerimientos especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ROCHE FARMA, S.A. C/ Eucalipto, nº 33 28016 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.096

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

2 de diciembre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: