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CO-VALS FORTE 160 mg/25 mg Comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: VALSARTAN
Codigo Nacional: 650999
Codigo Registro: 66676
Nombre de presentacion: CO-VALS FORTE 160 mg/25 mg Comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos
Laboratorio: LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.
Fecha de autorizacion: 2005-03-22
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-03-22

Prospecto

Toda la información del medicamento

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CO-VALS® FORTE 160 MG / 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos con película, ovaloides, de color pardo y con la marca HXH por un lado y NVR por el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. La combinación de dosis fija Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg (valsartán 160 mg/hidroclorotiazida 25 mg) está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán en monoterapia. 4.2. Posología y forma de administración La dosis recomendada de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg es un comprimido recubierto con película al día (valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg). Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán en monoterapia y cuya presión arterial diastólica sea igual o superior a 100 mmHg después de un tratamiento con valsartán 160 mg en monoterapia. El tratamiento deberá iniciarse siempre con la dosis más baja de valsartán 160 mg / hidroclorotiazida 12,5 mg y continuar como mínimo durante 4-8 semanas antes del inicio del tratamiento con Co- Vals Forte 160 mg / 25 mg. Se recomienda la titulación individual de la dosis de los componentes. El efecto antihipertensivo máximo de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg se observa a las 4 - 8 semanas. Si no se observa ningún efecto adicional relevante transcurrido este periodo, se debería considerar reducir la dosis y administrar un antihipertensivo adicional o alternativo. Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg puede administrarse independientemente de las comidas y debe administrarse con líquido.

Alteración de la función renal No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con alteración de la función renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min). Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve a moderada sin colestasis la dosis de valsartán no debe exceder los 80 mg. Por ello, no debe utilizarse Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg comprimidos recubiertos con película en estos pacientes. Pacientes de edad avanzada Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg puede utilizarse independientemente de la edad del paciente. Niños y adolescentes (menores de 18 años) No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en los niños ni adolescentes (menores de 18 años). Por ello, no se recomienda Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg para uso pediátrico. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, otros medicamentos derivados de la sulfonamida o a cualquiera de los excipientes. Embarazo y lactancia (véase sección 4.6. "Embarazo y lactancia"). Alteración de la función hepática grave, cirrosis biliar y colestasis. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, por lo que se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia. Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos. Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg. Así pues, la depleción de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otra condición con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca grave), el tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido el uso de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona el uso de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg también pueda asociarse a la alteración de la función renal. Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg no debe utilizarse en estos pacientes.

Alteración de la función renal / Transplante renal No es necesario ajustar la posología en los enfermos con alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min (véase sección 4.3. Contraindicaciones). No se dispone de datos sobre el uso de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en pacientes que hayan sufrido un transplante renal. Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico cuando se utilice Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en pacientes con alteración de la función renal. Estenosis de la arteria renal No deberá utilizarse Co-Vals para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica.

Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deberían tratarse con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg ya que el sistema renina-angiotensina-aldosterona está afectado por la enfermedad primaria.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica Se recomienda especial precaución cuando se utilice Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica.

Alteración de la función hepática No se debe administrar Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en estos pacientes (véase sección 4.2. Posología y forma de administración).

Lupus eritematoso sistémico Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Diferencias étnicas Valsartán es menos eficaz en la disminución de la presión arterial en pacientes de raza negra que en los de otras razas, posiblemente por la elevada prevalencia de renina baja en la población negra hipertensa. Otras alteraciones metabólicas Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. General Deberá tenerse precaución en aquellos pacientes que hayan presentado hipersensiblidad previa a otro fármaco antagonista del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidrocloritiazida son más probables en pacientes con alergia y asma. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Otros fármacos antihipertensivos: Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg puede aumentar el efecto hipotensor de otros fármacos antihipertensivos. Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de efectos tóxicos durante el uso concomitante de litio, inhibidores de la ECA y/o diuréticos tiazídicos. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por tanto, se recomienda el control periódico de las concentraciones séricas de litio durante el uso conjunto de litio y Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg. Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia: El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (p.ej. inhibidores de la ECA, heparina, ciclosporina), debe realizarse con precaución y controlando frecuentemente los niveles séricos de potasio (véase sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). El componente tiazídico de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg puede dar lugar a las siguientes interacciones farmacológicas: Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y salicilatos). Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos deben prescribirse con la combinación hidroclorotiazida-valsartán. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (véase sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomienda control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg junto con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (p.ej. glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) y medicamentos que inducen torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), siendo la hipopotasemia un factor de predisposición para las torsades de pointes. - Antiarrítmicos de Clase Ia (p.ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida) - Antiarrítmicos de Clase III (p.ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) - Algunos antipsicóticos (p.ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol). - Otros (p.ej. bepridilo, cisapride, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina intravenosa (i.v.).

MINISTERIO Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardíacas causadas por digitálicos. Sales de calcio y vitamina D: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. Medicamentos antidiabéticos (insulina y medicamentos orales): Puede ser necesario un ajuste posológico del medicamento antidiabético. Betabloqueantes y diazóxido: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Puede ser necesario un ajuste posológico de la medicación uricosúrica ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol. Agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno): La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos, debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Aminas presoras (p.ej. noradrenalina, adrenalina): El efecto de las aminas presoras puede disminuir. Amantadina: Las tiazidas pueden elevar el riesgo de efectos indeseados debidos a la amantadina. Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de los diuréticos tiazídicos disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Fármacos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos: La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir el efecto diurético y antihipertensivo del componente tiazídico. Una hipovolemia concomitante puede provocar una insuficiencia renal aguda. Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej. tubocuranina): Los diuréticos tiazídicos potencian la acción de los derivados del curare. Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso. Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta interacción no sea aplicable a la doxiciclina. Alcohol, anestésicos y sedantes: Puede potenciarse la hipotensión postural. Metildopa: Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica en pacientes a los que se administraba de forma concomitante metildopa e hidroclorotiazida. 4.6. Embarazo y lactancia Los antagonistas de la angiotensina II pueden causar lesiones fetales similares a los efectos fetales producidos por los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Se ha observado que la exposición intrauterina durante el segundo y tercer trimestre de gestación a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) provoca lesiones y muerte del feto en desarrollo. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y la exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos se asocia con trombocitopenia en el feto o en el recién nacido y puede acompañarse de otras reacciones adversas observadas en adultos. Como ocurre con cualquier otro medicamento con acción directa sobre el sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA), el tratamiento con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse la terapia con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg lo antes posible. Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche de las ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, por lo que se desaconseja el uso de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en madres lactantes (véase sección 4.3 Contraindicaciones). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se han realizado estudios sobre el efecto de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en la capacidad de conducción y la utilización de maquinaria. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga. 4.8. Reacciones adversas Combinación a dosis fija A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas y órganos observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos con valsartán e hidroclorotiazida frente a placebo o procedentes de informes independientes. Durante el tratamiento con Co- Vals Forte 160 mg / 25 mg pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas están ordenadas según su frecuencia utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, < 1/100), rara (>1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000) incluyendo casos aislados. Alteraciones hemáticas y del sistema linfático Muy rara Trombocitopenia, anemia Alteraciones del oído y del laberinto Rara Vértigo, tinnitus Alteraciones oculares Poco frecuentes Visión anormal Alteraciones gastrointestinales Frecuentes Diarrea Poco frecuentes Náuseas, dispepsia, dolor abdominal

Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración Frecuentes Fatiga

MINISTERIO Rara Sudoración Muy rara Hemorragia, edema, alopecia Alteraciones del sistema inmune Muy rara Reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, Infecciones e infestaciones Frecuentes Nasofaringitis Poco frecuentes Infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones Investigación Poco frecuentes Aumento de los niveles séricos de

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conectivo y óseas Poco frecuentes Dolor en las extremidades, luxaciones y Rara Mialgia, debilidad muscular Alteraciones del sistema nervioso Poco frecuentes Mareo Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino Poco frecuentes Tos Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo Muy rara Angioedema, erupción cutánea, prurito, Alteraciones del sistema urinario Poco frecuentes Micción frecuente Alteraciones cardiovasculares Poco frecuentes Dolor torácico Rara Hipotensión Muy rara Arritmia cardiaca

MINISTERIO Información adicional sobre los componentes por separado: Las reacciones adversas observadas anteriormente con la administración de uno de los componentes pueden ser reacciones adversas potenciales de Co-Vals Forte160 mg / 25 mg, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos realizados con este medicamento. Valsartán Poco frecuentes: artralgia; dolor de espalda, sinusitis Raras: gastroenteritis, neuralgia, astenia, conjuntivitis, epistaxis, depresión, calambres en las piernas, calambres musculares, insomnio, vértigo. Los datos posteriores a la comercialización del producto muestran ocasionalmente angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas incluyendo enfermedad del suero y vasculitis. También se ha registrado muy raramente función renal deteriorada. En algunos casos se intensificó temporalmente el deterioro previo de la función renal. Se han observado elevaciones poco frecuentes de los valores de la función hepática en pacientes tratados con valsartán. Hidroclorotiazida Se han observado las siguientes reacciones adversas en los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluyendo hidroclorotiazida, frecuentemente a dosis más elevadas que las contenidas en Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg. Frecuentes: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida de apetito, ligeras náuseas y vómito, hipotensión postural, impotencia. Raras: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea, malestar gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardíacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raras: vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar. Trastornos electrolíticos y metabólicos: véase sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. 4.9. Sobredosis No existe ninguna experiencia de sobredosis con Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg.. El principal síntoma que cabría esperar por sobredosis sería una marcada hipotensión con mareo. Además, se pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosis por hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardíacas y espasmos musculares. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización hemodinámica. Debe administrarse siempre al paciente una cantidad suficiente de carbón activado. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y de volumen. Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán y diuréticos (código ATC: C09D A03). Valsartán Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) con actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. La elevación de los niveles de angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los efectos indeseados relacionados con la bradiquinina. La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05%). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 - 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 4 - 8 semanas con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. Hidroclorotiazida El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl (cloruro sódico) en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por su acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola. Valsartán/hidroclorotiazida Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, con control activo ha demostrado una normalización de la presión arterial en pacientes no respondedores a hidroclorotiazida (definida como presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mmHg), en el 42,6% de los pacientes tratados con Co-Vals 80 mg / 12, 5 mg. Un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo, paralelo ha demostrado que la combinación a dosis fija de valsartán 160 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg o 25 mg mejora el control de la presión arterial en una proporción mayor de pacientes que la monoterapia con valsartán 160 mg. Además, la combinación a dosis fija con hidroclorotiazida 25 mg fue significativamente más eficaz que la combinación a dosis fija con la dosis más baja de hidroclorotiazida. Se observaron las siguientes tasas de respondedores: valsartán 160 mg: 49%; valsartán 160 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg: 61,7%; valsartán 160 mg + hidroclorotiazida 25 mg: 68%. En estudios clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se observó hipopotasemia dependiente de la dosis. La hipopotasemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg de hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En menos de un 1% de pacientes que recibieron una combinación de valsartán e hidroclorotizida se registraron reacciones posturales dependientes de la dosis. Desde dosis de valsartán 80 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg a dosis de valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg se observó un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia de "mareo". En un estudio no controlado en el que Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg se administró durante 4 semanas a pacientes no tratados adecuadamente con valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg el colesterol total aumentó de 209 a 220 mg/dl. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbididad y mortalidad cardiovascular. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbididad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbididad y mortalidad cardiovascular. 5.2. Propiedades farmacocinéticas

Valsartán La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t1/2 <1h y t1/2 aprox. 9 h). Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas en personas de ambos sexos fueron similares. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es de aprox. 17 l. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 l/hora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 l/hora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 ml/min), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral de valsartán, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado. Si se administra valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis, las concentraciones plasmáticas de valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico.

Hidroclorotiazida La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. de 2 horas) después de una dosis oral, presentando las formulaciones en suspensión y en comprimidos características de absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada. Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica.

Valsartán/hidroclorotiazida La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada medicamento solo o con la administración de placebo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna relevancia clínica. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Alteración de la función renal La dosis recomendada de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg no hace necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 ml/min. No se dispone de información sobre la administración de Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg en pacientes que sufran una alteración renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (véase sección 4.3. Contraindicaciones).

Alteración de la función hepática En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática ligera (n=6) y moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en los valores de AUC y Cmáx comparada con sujetos sanos. Por tanto, Co-Vals Forte 160 mg / 25 mg no debe utilizarse en estos pacientes (véase sección 4.2. Posología y forma de administración). No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (véase sección 4.3. Contraindicaciones). La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y titís en estudios de hasta seis meses de duración y no surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre. Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada. Dosis elevadas de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en titís). En titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en titís). Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre. La combinación de valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Acido silícico coloidal Crospovidona Estearato de magnesio Película: Hipromelosa Macrogol 4000 Talco Dióxido de titanio (E171) Rojo óxido de hierro (E172) Amarillo óxido de hierro (E172) Negro óxido de hierro (E172) 6.2. Incompatibilidades No se han descrito. 6.3. Período de validez 2 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original para proteger de la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Blisters de Al/PVC/PE/PVDC o PVC/PVDC. Envase con 14 (1x14), 28 (2x14), 56 (4x14) o 98 (7x14) comprimidos recubiertos con película. Envases de uso hospitalario: 98 (98x1 UD), 280 (10x28) y 280 (20x14) comprimidos recubiertos con película. No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación Sin requisitos especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Dr. Esteve, S.A. Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221 08041 Barcelona 8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo 2005 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO