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ENEAS 10/20 mg comprimidos, Strip con 30 comprimidos (no se va a comercializar en ESPAÑA)



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: NITRENDIPINO
Codigo Nacional: 659964
Codigo Registro: 64505
Nombre de presentacion: ENEAS 10/20 mg comprimidos, Strip con 30 comprimidos (no se va a comercializar en ESPAÑA)
Laboratorio: FERRER INTERNACIONAL, S.A.
Fecha de autorizacion: 2002-01-02
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-10-03

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ENEAS 10/20 mg comprimidos Enalapril maleato/Nitrendipino 10/20 mg

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

10 mg de Enalapril maleato 20 mg de Nitrendipino Lista de excipientes, en 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido. Los comprimidos son oblongos biconvexos de color amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en aquellos pacientes en los que la presión arterial no se controla adecuadamente con enalapril o nitrendipino solos.

4.2 Posología y forma de administración Puede recomendarse la titulación de dosis con los componentes individuales. Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija.

Adultos, incluyendo ancianos: La posología recomendada es de un comprimido al día.

Pacientes con insuficiencia hepática: ENEAS está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la monoterapia con enalapril o nitrendipino no está contraindicada, pero no se dispone de información sobre la administración de ENEAS en estos casos. Por lo tanto, ENEAS debe administrarse con precaución si se indica a estos pacientes (ver 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal: ENEAS está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min) o en pacientes que estén en tratamiento con hemodiálisis (ver 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes: No existen datos de administración de ENEAS en niños y adolescentes, por lo que se recomienda no administrar a este grupo de pacientes.

Los comprimidos se deben ingerir enteros, sin fraccionarlos o masticarlos, con una cantidad suficiente de agua .

4.3 Contraindicaciones ENEAS no debe utilizarse en: · Pacientes con hipersensibilidad a enalapril, nitrendipino o a alguno de los excipientes de la especialidad. · Pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con la administración de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o edema angioneurótico hereditario/idiopático. · Embarazo · Lactancia · Pacientes con condiciones hemodinámicas inestables , especialmente shock cardiovascular, insuficiencia cardíaca aguda, síndrome coronario agudo, fase aguda del ictus. · Pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o unilateral en pacientes monorrenos · Estenosis de la válvula aórtica o mitral hemodinámicamente relevante y cardiomiopatía hipertrófica. · Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min) y en pacientes en diálisis. · Pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Angioedema: En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, puede producirse angioedema de las extremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe, en especial durante las primeras semanas de tratamiento. En casos aislados, puede presentarse un angioedema severo después de un tratamiento a largo plazo con un inhibidor de la ECA. El tratamiento debe interrumpirse de inmediato. El angioedema de lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Se debe instaurar un tratamiento de urgencia, con hospitalizacion del paciente y observación por un mínimo de 12 a 24 horas. No debe darse de alta al paciente hasta que hayan desaparecido los síntomas.

Neutropenia/agranulocitosis: Se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con la función renal normal y sin otros factores de complicación adicionales, raramente se ha observado neutropenia. Enalapril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procanaimida, o una combinación de estos factores, especialmente cuando existe una insuficiencia renal. Si se utiliza ENEAS en tales pacientes, se aconseja supervisar el recuento de glóbulos blancos. Durante el tratamiento todos los pacientes deben ser informados para que notifiquen cualquier signo de infección. ENEAS debe ser retirado si se detecta o sospecha neutropenia (número de neutrófilos inferior a 1000/mm3).

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, se debe supervisar la función renal, particularmente en las semanas iniciales del tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). Se debe tener precaución en pacientes con el sistema renina- angiotensina activado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min; creatinina sérica 3 mg/ml), no es necesario ajustar la dosis, pero se recomienda supervisar la función renal. En algunos pacientes, la aparición de hipotensión al iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA puede deteriorar algo más la función renal. En esas circunstancias, se han observado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversibles. No se dispone de información sobre la administración de ENEAS en pacientes con un transplante reciente de riñón.

Proteinuria: Los pacientes con una disfunción renal preexistente raramente pueden experimentar proteinuria. En pacientes con proteinuria clínicamente significativa (superior a 1g/día), ENEAS podrá administrarse únicamente después de haber sopesado de forma crítica los beneficios frente al riesgo potencial, y realizando regularmente una supervisión de los parámetros clínicos y de laboratorio.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no están contraindicados ni enalapril ni nitrendipino. Puesto que no se dispone de experiencia en la administración de ENEAS en estos casos, deberá utilizarse con precaución si se indica a estos pacientes. ENEAS está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver 4.3). La eliminación de nitrendipino puede ralentizarse debido a la insuficiencia hepática, especialmente en ancianos, lo que puede causar una hipotensión no deseada. En casos aislados se ha descrito un síndrome que se inicia con una ictericia colestática que progresa hasta necrosis hepática con resultado fatal. En caso de ictericia o acusado aumento de los enzimas hepáticos, es necesario interrumpir el tratamiento y realizar un seguimiento de los enfermos.

Hipertensión renovascular/estenosis de las arterias renales (ver 4.3): En pacientes con hipertensión renovascular, estenosis arterial renal bilateral preexistente o estenosis arterial unilateral con un solo riñón funcionante, existe un riesgo aumentado de hipotensión grave y de insuficiencia renal cuando se administran inhibidores de la ECA. Se puede producir pérdida de la función renal con sólo pequeños cambios en creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis arterial renal unilateral.

Hipercaliemia: Los IECAs pueden producir aumentos del potasio sérico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca. Por ello, no se recomienda la administración de diuréticos ahorradores de potasio o de suplementos de potasio. En caso de que sea necesario el uso concomitante estas sustancias, se controlarán los niveles séricos de potasio.

Hipotensión: En ciertos casos, ENEAS puede producir hipotensión ortostática, riesgo que se incrementa en pacientes con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como casos de depleción de volumen o de sal, debida al uso de diuréticos, dieta pobre en sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos; disminución de la función del ventrículo izquierdo; hipertensión renovascular. La depleción de volumen o sal se debe corregir de antemano en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, puede aparecer hipotensión sintomática. La aparición de hipotensión en estos pacientes es más probable si presentan grados mayores de insuficiencia cardíaca, reciben dosis altas de diuréticos de asa y tienen hiponatremia o deterioro de la función renal. Se debe controlar rigurosamente a estos pacientes al inicio del tratamiento. Estas consideraciones pueden aplicarse a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con ENEAS, generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se han restablecido el volumen circulante y la presión arterial. Obstrucción del tracto de salida ventricular: En pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo se deben emplear los IECA con cuidado. Si la obstrucción es hemodinámicamente relevante, el maleato de enalapril esta contraindicado (ver 4.3).

Tos: Se ha informado sobre tos con el uso de IECA. Esta es una tos característica no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden, por lo general, a los agentes antihipertensivos, cuyo efecto se basa en la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda la administración de maleato de enalapril.

Pacientes dializados: El uso concomitante de ENEAS y membranas de poli-(acrilonitrilo de sodio-2-metilalil sulfonato) de alto flujo como "AN 69" en pacientes en diálisis, puede producir reacciones anafilácticas tales como hinchazón de la cara, enrojecimiento, hipotensión y disnea en los primeros minutos de iniciar la diálisis. Por lo tanto, debe evitarse esta combinación. ENEAS está contraindicado en pacientes en diálisis (ver 4.3).

Reacciones anafilactoides durante aféresis de LDL/terapia de desensibilización: Los pacientes con aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfato pueden experimentar reacciones anafilactoides con peligro para la vida, cuando toman un IECA. Los pacientes que utilizan un IECA durante una inmunoterapia específica (desensibilización) contra veneno de insectos (p.ej. picadura de abejas o avispas) pueden experimentar reacciones anafilactoides (p.ej. disminución de la presión sanguínea, disnea, vómitos y reacciones cutáneas alérgicas), alguna de las cuales puede poner en peligro la vida. Si es necesaria la aféresis de LDL o una inmunoterapia específica (desensibilización) contra veneno de insectos, el IECA deberá ser temporalmente reemplazado por otro medicamento para la hipertensión o la insuficiencia cardíaca.

Cirugía/anestesia: En pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Fertilidad: En casos aislados de fertilización in vitro, se ha asociado a los calcioantagonistas como el nitrendipino con cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides que pueden llegar a producir una alteración de la función espermática. En hombres en los que existen antecedentes de fracasos repetidos de paternidad mediante fertilización in vitro y en

MINISTERIO los que no pueda encontrarse otra explicación, los calcioantagonistas deben ser considerados como una razón posible.

Diferencias étnicas: Como otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, enalapril, componente de la asociación a dosis fija, es aparentemente menos efectivo en disminuir la presión sanguínea en la población de raza negra que en las demás, posiblemente por una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Advertencias sobre excipientes: Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia en Lapp lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El efecto antihipertensivo de ENEAS puede verse potenciado por otros fármacos antihipertensivos como diuréticos, betabloqueantes o agentes bloqueadores alfaadrenérgicos como prazosina.

Además pueden producirse las siguientes interacciones debidas a uno u otro de los componentes de la asociación:

Enalapril maleato

Combinaciones que deben ser utilizadas con precaución

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio Los IECAs disminuyen la pérdida de potasio producida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio y otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio sérico (ej., heparina) pueden presentar efectos aditivos en la concentración de potasio sérico, especialmente en pacientes con la función renal alterada. Si está indicado el uso concomitante debido a hipocaliemia demostrada, deben utilizarse con precaución y con supervisión frecuente del potasio sérico (ver 4.4).

Litio No se recomienda la combinación de enalapril con litio debido al riesgo de incremento importante en los niveles séricos de litio, con neurotoxicidad severa. Si se administran al mismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos Los antiinflamatorios no esteroideos y los inhibores de la ECA ejercen un efecto aditivo en el aumento del potasio sérico, y pueden disminuir la función renal. Cuando se administra a pacientes ancianos o deshidratados, esta combinación puede producir una insuficiencia renal aguda debido a una acción directa en la filtración glomerular. Además, el tratamiento concomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos orales La administración de enalapril puede potenciar el efecto hipoglucemiante de estas sustancias, por lo que debe intensificarse la supervisión de la glucemia.

MINISTERIO Baclofeno Puede incrementar la actividad antihipertensiva. Si fuera necesario, se supervisará la presión sanguínea y se ajustará la dosis.

Antipsicóticos La administración conjunta de estos fármacos puede producir hipotensión postural.

Antidepresivos La administración conjunta con antidepresivos tricíclicos puede producir hipotensión postural.

Alopurinol, fármacos citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos, procainamida Pueden producir leucopenia.

Combinaciones a considerar

Amifostina Aumento del efecto antihipertensivo.

Nitrendipino

Cimetidina y ranitidina Cimetidina y, en menor medida ranitidina, pueden aumentar los niveles plasmáticos de nitrendipino pero se desconoce la relevancia clínica de estos efectos.

Digoxina Enalapril ha sido administrado junto a digoxina sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. La administración simultánea de nitrendipino y digoxina puede producir un incremento de los niveles plasmáticos de digoxina. Por lo tanto, los pacientes deben ser observados para detectar síntomas de sobredosis por digoxina o bien, deben supervisarse los niveles plásmaticos de digoxina.

Relajantes musculares La administración de nitrendipino puede potenciar la duración y la intensidad del efecto de los relajantes musculares como pancuronio.

El zumo de pomelo inhibe el metabolismo oxidativo del nitrendipino. La ingestión simultánea de éste último con zumo de pomelo aumenta su concentración plasmática, lo que puede incrementar el efecto hipotensor del preparado.

El nitrendipino es metabolizado por el sistema citocromo P450 3A4, localizado en la mucosa intestinal y en el hígado. Los fármacos inductores de este sistema enzimático tales como anticonvulsivantes (ej., fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, pueden conllevar una reducción importante de la biodisponibilidad de nitrendipino. Por otro lado, los fármacos inhibidores de este sistema enzimático (imidazoles antifúngicos como itraconazol y otros) pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de nitrendipino.

Betabloqueantes Nitrendipino y los fármacos betabloqueantes presentan efectos sinérgicos. Este hecho es de especial relevancia en pacientes cuyas reacciones vasculares simpáticas no pueden compensarse en caso de un tratamiento adicional con betabloqueantes, por lo que se recomienda precaución.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo ENEAS está contraindicado durante el embarazo. Los IECAs pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre. El empleo de inhibidores de la ECA durante este período se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible, hipoplasia craneal en el feto y muerte. Se ha producido oligohidramnios materno, que presumiblemente representa disminución de la función renal en el feto, y puede producir contracturas en las extremidades, deformaciones cráneo-faciales y desarrollo pulmonar hipoplásico. Se han dado casos de prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aunque no ha sido demostrada su relación con la exposición a IECAs. Se desconoce si la exposición limitada únicamente al primer trimestre de embarazo puede afectar de forma negativa al feto. Si se administra enalapril únicamente en el primer trimestre de embarazo, la paciente también deberá ser informada. No obstante, en caso de que la paciente se quede embarazada, se debe suspender el tratamiento con ENEAS lo antes posible. Estudios realizados con nitrendipino en animales no han revelado indicios de efectos teratogénicos. Sin embargo, no existen estudios bien controlados en humanos y otras dihidropiridinas han presentado efectos terátogenicos en estudios de toxicidad preclínica. Lactancia ENEAS está contraindicado durante la lactancia. Enalapril, enalaprilato y nitrendipino son excretados en la leche materna y su efecto sobre el lactante no ha sido determinado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria La administración de ENEAS puede producir algunas reacciones adversas que disminuyan el estado de alerta, dificultando la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Esto es particularmente importante al inicio del tratamiento, cuando se cambia el tratamiento y/o con el consumo de alcohol. Por ello, se recomienda precaución hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria.

4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas tras la administración de ENEAS son similares a las descritas para cada uno de los componentes por separado. Las más frecuentes (1-10%) son: enrojecimiento facial, edema, cefalea y tos. Reacciones adversas poco frecuentes (0,1-1%) son: mareo, taquicardia, erupción eritematosa, nausea y dispepsia. Muy escasas (<0,01%) son: en ensayos clínicos se han detectado casos aislados de astenia, hipotermia, hipotensión, palpitación, isquemia periférica, hematuria, faringitis, traqueitis, disnea, distensión abdominal, aumento de enzimas hepáticos, hipocaliemia, somnolencia, parestesias, temblor y calambres que se han considerado como posiblemente relacionados con la administración de ENEAS.

Las siguientes reacciones adversas se han asociado con el uso de uno u otro fármaco en monoterapia:

Enalapril maleato

Sistema cardiovascular:

MINISTERIO Ocasionalmente: hipotensión y/o ortostasis con síntomas tales como mareos, debilidad, alteraciones visuales y raramente síncope, especialmente al inicio de la terapia y en pacientes con deficiencia de sales y/o fluidos, insuficiencia cardíaca, hipertensión severa o renal grave, e incluso también tras un aumento de la dosis de enalapril maleato y/o diuréticos. Casos aislados: en conexión con una marcada disminución de la presión sanguínea: taquicardia, palpitaciones, arritmias cardíacas, bradicardia sinusal, fibrilación auricular, dolor torácico, angina de pecho, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, accidente cerebro vascular, parada cardíaca. Embolia e infarto pulmonar, edema pulmonar. Riñón: Ocasionalmente: aparición de alteraciones o deterioro de la función renal, en casos aislados, progresión hasta insuficiencia renal aguda. Raramente: oliguria, proteinuria, en algunos casos con un deterioro simultáneo de la función renal, dolor en el costado. Tracto respiratorio: Ocasionalmente: Tos seca, dolor de garganta, ronquera, bronquitis. Raramente: disnea, sinusitis, rinitis Casos aislados: broncoespasmo/asma, infiltrados pulmonares, estomatitis, glositis, sequedad de boca, neumonía, edema angioneurótico en laringe, faringe y/o lengua, causando una obstrucción de las vías aéreas fatal en casos individuales, con mayor incidencia en la población de raza negra.

Tracto gastrointestinal/hígado: Ocasionalmente: náuseas, dolor en la parte superior del abdomen, problemas digestivos Raramente: vómitos, diarrea, constipación, pérdida de apetito. Casos aislados: trastornos de la función hepática, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, íleo, estomatitis, glositis, síndrome que se inicia con ictericia colestática y progresa hasta necrosis hepática con resultado fatal en algunos casos. Endocrinos: Casos aislados: ginecomastia Piel, vasos: Ocasionalmente: reacciones alérgicas de la piel tales como exantema. Raramente: urticaria, prurito, edema angioneurótico de labios, cara y/o extremidades. Casos aislados: reacciones cutáneas graves tales como pénfigo, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica; alteraciones como psoriasis, fotosensibilidad, enrojecimiento, diaforesis, alopecia, onicólisis y empeoramiento de la enfermedad de Raynaud. Las reacciones cutáneas pueden estar acompañadas de fiebre, mialgia/miositis, artralgia/artritis, vasculitis, serositis, eosinofilia, leucocitosis, niveles aumentados de ESR y/o aumento del título de ANA. Si se sospecha de una reacción cutánea grave, debe interrumpirse el tratamiento. Sistema nervioso: Ocasionalmente: dolor de cabeza, fatiga Raramente: vértigo, depresión, trastornos del sueño, impotencia, neuropatía periferica con parestesia, trastorno del equilibrio, calambres musculares, nerviosismo, confusión. Organos de los sentidos: Raramente: tinnitus, visión borrosa, alteraciones en la percepción del gusto o pérdida temporal del gusto, anosmia, sequedad de ojos, lagrimeo. Parámetros de laboratorio: Ocasionalmente: Reducción de la hemoglobina, hematocrito y recuento de plaquetas o leucocitos. Raramente: especialmente en pacientes con disfunción renal, enfermedad del colágeno o en aquellos que reciben alopurinol, procanaimida o inmunosupresores, anemia, trombopenia, neutropenia, eosinofilia (en casos aislados agranulocitosis o pancitopenia); especialmente en pacientes con disfunción renal, insuficiencia cardíaca grave e hipertensión renovascular, aumento de las concentraciones séricas de urea, creatinina y potasio, disminución de la concentración sérica de sodio, hipercaliemia (en pacientes diabéticos), aumento de la excreción de albúmina en orina. Casos aislados: hemólisis/anemia hemolítica (también en conexión con el déficit de la G-6- PDH), aumento de las concentraciones de bilirrubina y enzimas hepáticos.

Nitrendipino

Generales: Ocasionalmente: astenia, síntomas gripales. Cardiovasculares: Ocasionalmente: arritmia, taquicardia, palpitación, edema periférico, enrojecimiento facial, vasodilatación. Raramente: hipotensión, angina de pecho, dolor torácico Digestivos: Ocasionalemente: náuseas, diarrea Raramente: dolor abdominal, constipación, dispepsia, vómitos. Casos aislados: hiperplasia gingival. Endocrinos: Casos aislados: ginecomastia.

Hematológicos: Casos aislados: leucopenia, agranulocitosis. Musculoesqueléticos: Raramente: mialgia. Sistema nervioso central: Ocasionalmente: cefalea Raramente: nerviosismo, parestesia, temblores, vértigo. Respiratorios: Raramente: disnea. Cutáneos: Raramente: prurito, erupción, urticaria. Órganos de los sentidos: Raramente: alteración de la visión. Uro-genitales: Casos aislados: aumento de la frecuencia urinaria, poliuria. Parámetros de laboratorio: Casos aislados: aumento de los valores de enzimas hepáticos

4.9 Sobredosis Hasta el momento, no se han descrito casos de sobredosis con esta asociación. La manifestación más probable de sobredosis con ENEAS sería hipotensión. Tratamiento Detoxificación primaria con lavado gástrico, administración de adsorbentes y/o sulfato sódico (si es posible durante los primeros 30 minutos). Monitorización de las funciones vitales. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de shock e inicialmente debe realizarse la reposición de sales y fluidos. Si no hay respuesta, deben administrarse catecolaminas por vía intravenosa. Puede considerarse el tratamiento con angiotensina II.

MINISTERIO La bradicardia debe tratarse con la administración de atropina. Puede considerarse el uso de un marcapasos. Las concentraciones de electrolitos y de creatinina sérica deben ser supervisadas constantemente. Enalapril es dializable a una velocidad de 62 ml/min, pero debe evitarse el uso de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo (ver 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapeutico: Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ECA) y bloqueantes de los canales de calcio. Código ATC: C09B B Los dos principios activos de ENEAS poseen acciones antihipertensivas complementarias. La ECA es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, enalapril es transformado por hidrólisis en enalaprilato, substancia que inhibe a la ECA. Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de la actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona. Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión arterial, enalapril tiene acción antihipertensiva aún en los casos de hipertensión con renina baja. La administración de enalapril por tiempo prolongado a pacientes con hipertensión esencial e insuficiencia renal puede ir acompañada de una mejoría de la función renal manifestada por un aumento de la tasa de filtración glomerular.

El nitrendipino es un calcioantagonista del grupo de las dihidropiridinas1-4 que actúa como agente antihipertensivo. El mecanismo de acción del nitrendipino reside en la inhibición del flujo de iones de calcio al tejido muscular liso vascular. Esto conlleva los efectos farmacológicos siguientes: protección contra un flujo aumentado de calcio en el tejido, inhibición de la contracción muscular vascular dependiente del calcio miogénico, reducción de la resistencia periférica vascular, disminución de la presión arterial patológicamente alta, efecto natriurético suave, particularmente al inicio del tratamiento.

En los ensayos clínicos en fase III llevados a cabo con ENEAS en pacientes hipertensos que no respondían a monoterapia con 10 mg de enalapril o con 20 mg de nitrendipino, se observó una mayor eficacia de ENEAS tanto en la reducción de la presión arterial diastólica como sistólica, así como en la tasa de respuesta al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricas máximas en el término de una hora. La cantidad absorbida representa el 60% de la dosis administrada y no se ve influenciada por la ingestión de alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es del 50-60%. Tras su absorción, enalapril se convierte rápida y extensamente por hidrólisis en enalaprilato, que es un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato alcanza concentraciones máximas en el suero tres a cuatro horas después de la administración de una dosis de enalapril por vía oral. El enalaprilato es excretado

MINISTERIO principalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente un 40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto por su conversión en enalaprilato no hay indicios de ninguna otra transformación metabólica significativa de enalapril. La curva de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la ECA. En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio estacionario al cuarto día de administración de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalaprilato tras la administración de dosis repetidas de enalapril por vía oral es de 11 horas. El porcentaje de absorción y de hidrólisis de enalapril es similar con todas las dosis terapéuticas recomendadas.

El nitrendipino se absorbe con rapidez y casi completamente (88%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 3 horas después de la administración. La biodisponibilidad es del 20-30% debido a un considerable efecto de primer paso. El nitrendipino se une a las proteínas plasmáticas (albúmina) entre el 96-98%, por lo tanto no es dializable. El volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario es aproximadamente 5-9 l/kg, así que la hemoperfusión o la plasmaféresis no son eficaces. El nitrendipino se metaboliza casi completamente en el hígado, principalmente por procesos oxidativos. Los metabolitos son inactivos. Menos del 0,1% de la dosis oral se excreta como nitrendipino inalterado en la orina. El nitrendipino se excreta principalmente por vía renal en forma de metabolitos (alrededor del 77% de la dosis oral), y el resto por la vía biliar con las heces. La semivida de eliminación de nitrendipino comprimidos es entre 8 y 12 h. No se ha observado acumulación del principio activo o de sus metabolitos. En pacientes con enfermedad hepática crónica, puesto que el nitrendipino se elimina principalmente por vía metabólica, se observaron niveles plasmáticos elevados. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal alterada. Los resultados de los estudios de interacción en voluntarios sanos, cuando se administraron conjuntamente enalapril y nitrendipino, no mostraron interacción para nitrendipino. La biodisponibilidad de enalaprilato fue ligeramente superior tras la administración de la combinación pero este hecho no parece tener relevancia clínica. En comparación con la combinación libre, la biodisponibilidad de nitrendipino aumenta cuando es administrado como combinación fija.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No se han realizado estudios de la farmacología de seguridad, reprotoxicidad, genotoxicidad y carcinogénesis con la asociación del enalapril y nitrendipino (1:2). En los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas (26 semanas) llevados a cabo en rata y perro con el enalapril y nitrendipino (1:1) a dosis tolerables, no se observaron diferencias en la aparición de efectos tóxicos con la administración de ambos principios activos en asociación, respecto a los efectos tóxicos descritos tras la administración de cada uno de los componentes por separado. Enalapril y nitrendipino son principios activos conocidos, con un uso bien establecido en terapéutica, los cuales no presentan evidencia de potencial mutágenico y carcinogénico, por lo que no es de esperar que esta asociación presente un riesgo potencial añadido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes Hidrogenocarbonato de sodio. Lactosa monohidrato. Celulosa microcristalina. Almidón de maíz. Povidona. Laurilsulfato de sodio. Estearato de magnesio.

6.2 Incompatibilidades No procede.

6.3 Período de validez 2 años (Strip) 3 años (Blister)

6.4 Precauciones especiales de conservación No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Placas de blister formadas por una lámina de complejo de aluminio-aluminio y una lámina de aluminio o tiras constituidas por dos láminas de aluminio. Cada envase contiene 20, 30, 50, 60, 100, 300, y 500 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, 94 08028 - Barcelona

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.505

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Enero 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Octubre 2002