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LEVEMIR 100U/ML 5 PLUMAS PREC 3ML (FLEXPEN)



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: INSULINA DETEMIR
Codigo Nacional: 813576
Codigo Registro: 4278005
Nombre de presentacion: LEVEMIR 100U/ML 5 PLUMAS PREC 3ML (FLEXPEN)
Laboratorio: NOVO NORDISK A/S
Fecha de autorizacion: 2004-07-02
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-07-02

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levemir 100 U/ml, solución inyectable en un cartucho.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml contiene 100 U de insulina detemir (producida por tecnología ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae). 1 cartucho contiene 3 ml equivalentes a 300 U.

Una unidad de insulina detemir corresponde a 0,142 mg de insulina detemir anhidra, exenta de sal. Una unidad (U) de insulina detemir corresponde a una UI de insulina humana.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en un cartucho. Penfill.

Solución clara, incolora y neutra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Levemir es un análogo de insulina de acción prolongada utilizado como una insulina basal.

Dosificación: En combinación con agentes antidiabéticos orales se recomienda iniciar el tratamiento con Levemir con una administración única diaria de 10 U ó de 0,1 ­ 0,2 U/kg. La dosis de Levemir se debe ajustar en base a las necesidades individuales del paciente.

A continuación se presenta la recomendación posológica basada en los resultados del estudio:

Valor medio de los auto-controles de la Ajuste de Dosis de Levemir glucemia antes del desayuno (SMPG) >10,0 mmol/L (180 mg/dL) +8 9,1-10,0 mmol/L (163-180 mg/dL) +6 8,1-9,0 mmol/L (145-162 mg/dL) +4 7,1- 8,0 mmol/L (127-144 mg/dL) +2 6,1- 7,0 mmol/L (109-126 mg/dL) +2 Si hay una medición SMPG 3,1- 4,0 mmol/L (56-72 mg/dL) -2 <3,1 mmol/L (<56 mg/dL) -4

Cuando se utiliza Levemir como parte del régimen de insulina bolo-basal, Levemir se debe administrar una ó dos veces al día dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis de Levemir se debe ajustar de forma individual.

2 Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día para optimizar el control glucémico, la dosis de la tarde puede administrarse por la tarde o al acostarse.

Cambio desde otras insulinas: El cambio a Levemir desde otras insulinas de acción intermedia o prolongada puede requerir un ajuste de la dosis y hora de administración (ver sección 4.4).

Como ocurre con otras insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio.

Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y/o hora de administración de antidabéticos orales o insulinas de acción corta/rápida).

Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina detemir en personas mayores y personas con insuficiencia renal o hepática.

La eficacia y seguridad de Levemir se han demostrado en niños y adolescentes de 6 a 17 años, en estudios de 6 meses de duración (ver sección 5.1).

La eficacia y seguridad de Levemir no se han estudiado en niños menores de 6 años.

También puede resultar necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dieta habitual o durante una enfermedad concomitante.

Administración: Administración subcutánea.

Levemir se administra por vía subcutánea mediante inyección en el muslo, la pared abdominal o la región deltoidea. Tal como ocurre con las insulinas humanas, la velocidad y extensión de la absorción de insulina detemir pueden ser mayores cuando ésta se administra por vía subcutánea en la pared abdominal o la región deltoidea que en el muslo. Por lo tanto, los puntos de inyección deben alternarse dentro de la misma zona.

Siga detenidamente las instrucciones de uso del prospecto incluido en el envase de Levemir Penfill.

Levemir Penfill está diseñado para utilización con los sistemas de administración de insulina Novo Nordisk y agujas NovoFine. Deben seguirse las instrucciones detalladas que acompañan al dispositivo.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a insulina detemir o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, orina abundante, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente letal.

Puede ocurrir una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).

La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente.

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesario un cambio en la dosis. Puede ser necesario para los pacientes en tratamiento con Levemir cambiar la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas anteriores. Si es necesario un ajuste de la dosis, esto puede ocurrir con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Al igual que ocurre con la terapia insulínica, pueden ocurrir reacciones en la zona de inyección que incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso en semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de Levemir.

Levemir no debe administrarse por vía intravenosa ya que puede causar hipoglucemia grave.

Debe evitarse la administración intramuscular.

Si Levemir se mezcla con otros preparados de insulina, cambiará el perfil de acción individual de uno o ambos preparados. La mezcla de Levemir con un análogo de insulina de acción rápida, como insulina aspart, produce un perfil de acción con un efecto máximo más bajo y retardado en comparación con las inyecciones individuales. Por lo tanto, Levemir debe evitar mezclarse con insulina de acción rápida.

Los datos existentes sobre pacientes con hipoalbuminemia grave son limitados. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes.

Levemir no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Levemir contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina: Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), agentes betabloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos y alcohol.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina: Tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

La octreotida y lanreotida pueden aumentar y reducir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante el embarazo.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina detemir y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una mujer embarazada.

En general, se recomienda un control glucémico intensivo y monitorización de pacientes diabéticas durante el embarazo y cuando se proyecta el mismo. Los requerimientos de insulina usualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo y aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, normalmente los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos al embarazo.

Lactancia: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante la lactancia. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una madre en período de lactancia. Puede resultar necesario ajustar la dosis de insulina y la dieta durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen hipoglucemia recurrente. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes que usan Levemir dependen principalmente de la dosis y se deben al efecto farmacológico de la insulina. La hipoglucemia es una reacción adversa frecuente. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. De las investigaciones clínicas se sabe que la hipoglucemia grave, definida como la necesidad de asistencia en el tratamiento, ocurre en aproximadamente un 6% de los pacientes tratados con Levemir. Una hipoglucemia grave puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede dar como resultado una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte.

Las reacciones en el lugar de inyección se han visto con más frecuencia durante el tratamiento con Levemir que con la insulina humana. Estas reacciones incluyen enrojecimiento, inflamación, contusión, hinchazón y escozor en el lugar de inyección.La mayoría de las reacciones en la zona de inyección son menores y de naturaleza transitoria, es decir que suelen desaparecer al continuar el tratamiento normalmente en unos pocos días o en pocas semanas.

Se estima que en general un 12% de los pacientes tratados experimentan reacciones adversas.

A continuación se indica la frecuencia de las distintas reacciones adversas, procedentes de ensayos clínicos, que se consideran relacionadas con Levemir:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes (1/100, <1/10) Hipoglucemia:

5

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes (1/100, <1/10) Reacciones en el lugar de inyección:

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Lipodistrofia:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes (1/100, < 1/10) En tres estudios clínicos en que los pacientes

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Reacciones alérgicas, reacciones alérgicas

Trastornos oculares

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Trastornos de la refracción:

6 Trastornos del sistema nervioso

Raros (1/10.000, <1/1.000) Neuropatía periférica:

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis superior a sus requerimientos: · Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados.

· Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida de consciencia, pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional médico. Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada. Código ATC: A10AE05. La insulina detemir es un análogo de insulina soluble basal, de acción prolongada con una duración de su efecto prolongada.

El perfil de acción de la insulina detemir es menos variable y con ello más predecible, de forma estadísticamente significativa, que el de la insulina NPH, como se puede ver a partir de los Coeficientes de Variación (CV) intra-individuales del efecto farmacodinámico total y máximo en la Tabla 1.

Tabla 1. Variabilidad intra-individual del perfil de acción de insulina detemir e insulina NPH

Insulina Insulina

La acción prolongada de la insulina detemir está mediada por la fuerte autoasociación de las moléculas de la insulina detemir en el lugar de inyección y la unión a la albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso. La insulina detemir se distribuye más lentamente a los tejidos periféricos diana que la insulina NPH. Esta combinación de mecanismos de prolongación proporciona a la insulina detemir una absorción y un perfil de acción más reproducibles que la insulina NPH.

El efecto hipoglucemiante de la insulina detemir se produce cuando las moléculas facilitan la absorción de la glucosa ligándose a los receptores de insulina en las células musculares y de grasa e inhibiendo, simultáneamente, la producción hepática de glucosa.

Velocidad de perfusion de Glucosa

valores estimados

Figura 1: Perfiles de actividad de Levemir en pacientes con diabetes tipo 1.

La duración máxima de la acción es 24 horas, según la dosis, lo cual permite la administración de una o dos dosis diarias. Si Levemir se administra dos veces diarias, la estabilización se produce después de la administración de 2-3 dosis. En el rango de dosificación de 0,2 - 0,4 U/kg, Levemir ejerce más de un 50% de su efecto máximo entre 3 y 4 horas después de la administración y hasta aproximadamente 14 horas después de la administración.

Después de la administración subcutánea se observa una proporcionalidad de la dosis en la respuesta farmacodinámica (efecto máximo, duración de la acción, efecto total).

Se ha demostrado una menor variabilidad diaria en los niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) durante el tratamiento con Levemir en comparación con el tratamiento con insulina NPH, en ensayos clínicos a largo plazo.

Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal en combinación con antidiabéticos orales demostraron que el control glucémico (HbA1c) con Levemir es comparable al obtenido con insulina NPH y al obtenido con insulina glargina y está asociado con un menor aumento de peso. Ver Tabla 2. En el estudio de insulina detemir frente a insulina glargina, la insulina detemir se administró una o dos veces al día, mientras que la insulina glargina se administró una vez al día y se

vió que, el 55% de los pacientes tratados con insulina detemir completaron las 52 semanas de tratamiento con el régimen de administración dos veces al día.

Tabla 2. Cambio en el peso corporal después del tratamiento con insulina

Duración del Insulina detemir Insulina detemir Insulina NPH Insulina glargina estudio 1 vez al día 2 veces al día 20 semanas + 0,7 kg + 1,6 kg 26 semanas + 1,2 kg + 2,8 kg 52 semanas + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg

En ensayos clínicos utilizando la terapia combinada insulina-antiabéticos orales, el tratamiento con Levemir dió lugar a un 61-65% de disminución de riesgo de hipoglucemias nocturnas comparado con la insulina NPH.

En ensayos de tratamiento a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 1, incluyendo niños y adolescentes de 6 a 17 años, el control de la glucosa plasmática en ayunas, mejoró con Levemir en comparación con insulina NPH cuando se administró Levemir en terapia bolo/basal. El control glucémico (HbA1c) con Levemir puede compararse con el de la insulina NPH, con menor riesgo de hipoglucemia nocturna y sin aumento de peso asociado.

En ensayos clínicos utilizando un régimen de dosificación de insulina bolo/basal, la frecuencia general de hipoglucemias fue similar con Levemir e insulina NPH. Los análisis de hipoglucemia nocturna en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un riesgo significativamente inferior de hipoglucemia nocturna leve (capacidad de autotratamiento y confirmado mediante el valor de glucosa en sangre capilar inferior a 2,8 mmol/l, ó 3,1 mmol/l si se expresa como glucosa en plasma) al comparar con insulina NPH, mientras que no se observaron diferencias en diabéticos tipo 2. Además, el riesgo total de hipoglucemias nocturnas en niños y adolescentes de entre 6 y 17 años con diabetes tipo 1, fue significativamente inferior con Levemir al comparar con insulina NPH.

Con el uso de Levemir se ha observado el desarrollo de anticuerpos. Sin embargo, no parece que este hecho tenga impacto sobre el control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La concentración máxima en suero se presenta entre 6 y 8 horas después de la administración.

Si Levemir se administra dos veces diarias, la estabilización de la concentración en suero se alcanza después de la administración de 2-3 dosis.

La variación intra-individual en la absorción es menor con Levemir que con otros preparados de insulina basal.

No hay diferencias clínicamente significativas entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de la insulina detemir.

La biodisponibilidad absoluta de insulina detemir administrada por vía subcutánea es de aproximadamente un 60%.

Distribución: El volumen de distribución aparente de insulina detemir (aproximadamente 0,1 l/kg) indica que la fracción de insulina detemir en la sangre circulante es alta.

Metabolismo: La degradación de insulina detemir es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolitos formados son inactivos.

9 Los resultados de los estudios de unión a proteínas in vitro e in vivo sugieren que no existe una interacción clínicamente significativa entre la insulina detemir y los ácidos grasos u otras proteínas ligadas a medicamentos.

Eliminación: La vida media terminal después de la administración subcutánea es determinada por la velocidad de absorción del tejido subcutáneo. La vida media terminal es de 5-7 horas según la dosis.

Lineariedad: Después de la administración subcutánea en el rango de dosificación terapéutico se observa una proporcionalidad de la dosis en la concentración en suero (concentración máxima, extensión de la absorción).

Grupos específicos de pacientes: Las propiedades farmacocinéticas de insulina detemir se han estudiado en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años) y se han comparado con adultos con diabetes tipo 1. No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a las propiedades farmacocinéticas.

En cuanto a la farmacocinética de insulina detemir, no hubo diferencias clínicamente significativas entre personas mayores y jóvenes o entre personas con insuficiencia renal o hepática y sujetos sanos. En cuanto a la farmacocinética de insulina detemir, no se esperan diferencias clínicamente significativas entre sujetos sanos y personas con insuficiencia renal o hepática, según los estudios realizados. Ya que la farmacocinética de insulina detemir no se ha estudiado extensamente en estos grupos específicos de pacientes, se recomienda monitorizar cuidadosamente la glucosa plasmática de estos pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. Los datos sobre afinidad del receptor y ensayos in vitro de mitogenicidad no indicaron signos de aumento del potencial mitogénico en comparación con la insulina humana.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Glicerol Fenol Metacresol Acetato de zinc Fosfato disódico dihidrato Cloruro sódico Ácido clorhídrico 2N (ajuste de pH) Hidróxido sódico 2N (ajuste de pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Las sustancias añadidas a Levemir pueden ocasionar degradación de insulina detemir, por ejemplo, si los medicamentos contienen tioles o sulfitos. Levemir no se debe añadir a los fluidos de perfusión.

6.3 Período de validez

10 30 meses

Después de la primera utilización, el producto puede conservarse durante un máximo de 6 semanas a una temperatura no superior a 30ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) y no guardar cerca del congelador. No congelar.

Conservar el cartucho en el embalaje exterior para proteger la insulina de la luz.

Durante el uso: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30°C.

Levemir debe protegerse del calor y la luz solar excesivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartucho (vidrio tipo 1) conteniendo 3 ml de solución, con un émbolo (bromobutil) y un tapón (bromobutil/poliisopreno) en un envase de cartón. Envases con 1, 5 y 10 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Levemir Penfill está diseñado para utilización con los sistemas de administración de insulina Novo Nordisk y agujas NovoFine. Deben seguirse las instrucciones detalladas que acompañan al dispositivo.

Levemir debe ser utilizado por una sola persona. Los cartuchos no se deben rellenar.

Levemir no debe utilizarse si no tiene un aspecto claro e incoloro.

Levemir que se haya congelado no debe utilizarse. El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/278/001 EU/1/04/278/002 EU/1/04/278/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

1 Junio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levemir 100 U/ml, solución inyectable en una pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml contiene 100 U de insulina detemir (producida por tecnología ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae). 1 pluma precargada contiene 3 ml equivalente a 300 U.

Una unidad de insulina detemir corresponde a 0,142 mg de insulina detemir anhidra, exenta de sal. Una unidad (U) de insulina detemir corresponde a una UI de insulina humana.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una pluma precargada. FlexPen

Solución clara, incolora y neutra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Levemir es un análogo de insulina de acción prolongada utilizado como una insulina basal.

Dosificación: En combinación con agentes antidiabéticos orales se recomienda iniciar el tratamiento con Levemir con una administración única diaria de 10 U ó de 0,1 ­ 0,2 U/kg. La dosis de Levemir se debe ajustar en base a las necesidades individuales del paciente.

A continuación se presenta la recomendación posológica basada en los resultados del estudio:

Valor medio de los auto-controles de la Ajuste de Dosis de Levemir glucemia antes del desayuno (SMPG) >10,0 mmol/L (180 mg/dL) +8 9,1-10,0 mmol/L (163-180 mg/dL) +6 8,1-9,0 mmol/L (145-162 mg/dL) +4 7,1- 8,0 mmol/L (127-144 mg/dL) +2 6,1- 7,0 mmol/L (109-126 mg/dL) +2 Si hay una medición SMPG 3,1- 4,0 mmol/L (56-72 mg/dL) -2 <3,1 mmol/L (<56 mg/dL) -4

Cuando se utiliza Levemir como parte del régimen de insulina bolo-basal, Levemir se debe administrar una ó dos veces al día dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis de Levemir se debe ajustar de forma individual.

13 Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día para optimizar el control glucémico, la dosis de la tarde puede administrarse por la tarde o al acostarse.

Cambio desde otras insulinas: El cambio a Levemir desde otras insulinas de acción intermedia o prolongada puede requerir un ajuste de la dosis y hora de administración (ver sección 4.4).

Como ocurre con otras insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio.

Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y/o hora de administración de antidiabéticos orales o insulinas de acción corta/rápida).

Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina detemir en personas mayores y personas con insuficiencia renal o hepática.

La eficacia y seguridad de Levemir se han demostrado en niños y adolescentes de 6 a 17 años, en estudios de 6 meses de duración (ver sección 5.1).

La eficacia y seguridad de Levemir no se han estudiado en niños menores de 6 años.

También puede resultar necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dieta habitual o durante una enfermedad concomitante.

Administración: Administración subcutánea.

Levemir se administra por vía subcutánea mediante inyección en el muslo, la pared abdominal o la región deltoidea. Tal como ocurre con las insulinas humanas, la velocidad y extensión de la absorción de insulina detemir pueden ser mayores cuando ésta se administra por vía subcutánea en la pared abdominal o la región deltoidea que en el muslo. Por lo tanto, los puntos de inyección deben alternarse dentro de la misma zona.

Siga detenidamente las instrucciones de uso del prospecto incluido en el envase de Levemir FlexPen.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a insulina detemir o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, orina abundante, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente letal.

Puede ocurrir una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).

La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de

hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente.

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesario un cambio en la dosis. Puede ser necesario para los pacientes en tratamiento con Levemir cambiar la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas anteriores. Si es necesario un ajuste de la dosis, esto puede ocurrir con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Al igual que ocurre con la terapia insulínica, pueden ocurrir reacciones en la zona de inyección que incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso en semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de Levemir.

Levemir no debe administrarse por vía intravenosa ya que puede causar hipoglucemia grave.

Debe evitarse la administración intramuscular.

Si Levemir se mezcla con otros preparados de insulina, cambiará el perfil de acción individual de uno o ambos preparados. La mezcla de Levemir con un análogo de insulina de acción rápida, como insulina aspart, produce un perfil de acción con un efecto máximo más bajo y retardado en comparación con las inyecciones individuales. Por lo tanto, Levemir debe evitar mezclarse con insulina de acción rápida.

Los datos existentes sobre pacientes con hipoalbuminemia grave son limitados. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes.

Levemir no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Levemir contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina: Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), agentes betabloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos y alcohol.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina: Tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

La octreotida y lanreotida pueden aumentar y reducir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

15 Embarazo: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante el embarazo.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina detemir y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una mujer embarazada.

En general, se recomienda un control glucémico intensivo y monitorización de pacientes diabéticas durante el embarazo y cuando se proyecta el mismo. Los requerimientos de insulina usualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo y aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, normalmente los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos al embarazo.

Lactancia: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante la lactancia. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una madre en período de lactancia. Puede resultar necesario ajustar la dosis de insulina y la dieta durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen hipoglucemia recurrente. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes que usan Levemir dependen principalmente de la dosis y se deben al efecto farmacológico de la insulina. La hipoglucemia es una reacción adversa frecuente. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. De las investigaciones clínicas se sabe que la hipoglucemia grave, definida como la necesidad de asistencia en el tratamiento, ocurre en aproximadamente un 6% de los pacientes tratados con Levemir. Una hipoglucemia grave puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede dar como resultado una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte.

Las reacciones en el lugar de inyección se han visto con más frecuencia durante el tratamiento con Levemir que con la insulina humana. Estas reacciones incluyen enrojecimiento, inflamación, contusión, hinchazón y escozor en el lugar de inyección.La mayoría de las reacciones en la zona de inyección son menores y de naturaleza transitoria, es decir que suelen desaparecer al continuar el tratamiento normalmente en unos pocos días o en pocas semanas.

Se estima que en general un 12% de los pacientes tratados experimentan reacciones adversas.

A continuación se indica la frecuencia de las distintas reacciones adversas, procedentes de ensayos clínicos, que se consideran relacionadas con Levemir:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes (1/100, <1/10) Hipoglucemia:

16 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes (1/100, <1/10) Reacciones en el lugar de inyección:

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Lipodistrofia:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes (1/100, < 1/10) En tres estudios clínicos en que los pacientes

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Reacciones alérgicas, reacciones alérgicas Trastornos oculares

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Trastornos de la refracción:

17 Trastornos del sistema nervioso

Raros (1/10.000, <1/1.000) Neuropatía periférica:

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas. Sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis superior a sus requerimientos:

· Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados.

· Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida de consciencia pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional médico. Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada. Código ATC: A10AE05. La insulina detemir es un análogo de insulina soluble basal, de acción prolongada con una duración de su efecto prolongada.

El perfil de acción de la insulina detemir es menos variable y con ello más predecible, de forma estadísticamente significativa, que el de la insulina NPH, como se puede ver a partir de los Coeficientes de Variación (CV) intra-individuales del efecto farmacodinámico total y máximo en la Tabla 1.

Tabla 1. Variabilidad intra-individual del perfil de acción de insulina detemir e insulina NPH

Insulina Insulina Punto final farmacodinámico AUCGIR,0-24h* 27 68 GIRmax** 23 46 * Área bajo la curva **Valor p<0,001 de la Velocidad de Infusión de Glucosa para todas las comparaciones con insulina detemir

18 La acción prolongada de la insulina detemir está mediada por la fuerte autoasociación de las moléculas de la insulina detemir en el lugar de inyección y la unión a la albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso. La insulina detemir se distribuye más lentamente a los tejidos periféricos diana que la insulina NPH. Esta combinación de mecanismos de prolongación proporciona a la insulina detemir una absorción y un perfil de acción más reproducibles que la insulina NPH.

El efecto hipoglucemiante de la insulina detemir se produce cuando las moléculas facilitan la absorción de la glucosa ligándose a los receptores de insulina en las células musculares y de grasa e inhibiendo, simultáneamente, la producción hepática de glucosa.

Velocidad de perfusion de Glucosa

valores estimados

Figura 1: Perfiles de actividad de Levemir en pacientes con diabetes tipo 1.

La duración máxima de la acción es 24 horas, según la dosis, lo cual permite la administración de una o dos dosis diarias. Si Levemir se administra dos veces diarias, la estabilización se produce después de la administración de 2-3 dosis. En el rango de dosificación de 0,2 - 0,4 U/kg, Levemir ejerce más de un 50% de su efecto máximo entre 3 y 4 horas después de la administración y hasta aproximadamente 14 horas después de la administración.

Después de la administración subcutánea se observa una proporcionalidad de la dosis en la respuesta farmacodinámica (efecto máximo, duración de la acción, efecto total).

Se ha demostrado una menor variabilidad diaria en los niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) durante el tratamiento con Levemir en comparación con el tratamiento con insulina NPH, en ensayos clínicos a largo plazo.

Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal en combinación con antidiabéticos orales demostraron que el control glucémico (HbA1c) con Levemir es comparable al obtenido con insulina NPH y al obtenido con insulina glargina y está asociado con un menor aumento de peso. Ver Tabla 2. En el estudio de insulina detemir frente a insulina glargina, la insulina detemir se administró una o dos veces al día, mientras que la insulina glargina se administró una vez al día y se vió que, el 55% de los pacientes tratados con insulina detemir completaron las 52 semanas de tratamiento con el régimen de administración dos veces al día.

Tabla 2. Cambio en el peso corporal después del tratamiento con insulina

Duración del Insulina detemir Insulina detemir Insulina NPH Insulina glargina estudio 1 vez al día 2 veces al día 20 semanas + 0,7 kg + 1,6 kg 26 semanas + 1,2 kg + 2,8 kg 52 semanas + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg

En ensayos clínicos utilizando la terapia combinada insulina-antiabéticos orales, el tratamiento con Levemir dió lugar a un 61-65% de disminución de riesgo de hipoglucemias nocturnas comparado con la insulina NPH.

En ensayos de tratamiento a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 1, incluyendo niños y adolescentes de 6 a 17 años, el control de la glucosa plasmática en ayunas mejoró con Levemir en comparación con insulina NPH cuando se administró Levemir en terapia bolo/basal. El control glucémico (HbA1c) con Levemir puede compararse con el de la insulina NPH, con menor riesgo de hipoglucemia nocturna y sin aumento de peso asociado.

En ensayos clínicos utilizando un régimen de dosificación de insulina bolo/basal, la frecuencia general de hipoglucemias fue similar con Levemir e insulina NPH. Los análisis de hipoglucemia nocturna en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un riesgo significativamente inferior de hipoglucemia nocturna leve (capacidad de autotratamiento y confirmado mediante el valor de glucosa en sangre capilar inferior a 2,8 mmol/l ó 3,1 mmol/l si se expresa como glucosa en plasma) al comparar con insulina NPH, mientras que no se observaron diferencias en diabéticos tipo 2. Además, el riesgo total de hipoglucemias nocturnas en niños y adolescentes de entre 6 y 17 años con diabetes tipo 1, fue significativamente inferior con Levemir al comparar con insulina NPH.

Con el uso de Levemir se ha observado el desarrollo de anticuerpos. Sin embargo, no parece que este hecho tenga impacto sobre el control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La concentración máxima en suero se presenta entre 6 y 8 horas después de la administración.

Si Levemir se administra dos veces diarias, la estabilización de la concentración en suero se alcanza después de la administración de 2-3 dosis.

La variación intra-individual en la absorción es menor con Levemir que con otros preparados de insulina basal.

No hay diferencias clínicamente significativas entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de la insulina detemir.

La biodisponibilidad absoluta de insulina detemir administrada por vía subcutánea es de aproximadamente un 60%.

Distribución: El volumen de distribución aparente de insulina detemir (aproximadamente 0,1 l/kg) indica que la fracción de insulina detemir en la sangre circulante es alta.

Metabolismo: La degradación de insulina detemir es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolitos formados son inactivos.

Los resultados de los estudios de unión a proteínas in vitro e in vivo sugieren que no existe una interacción clínicamente significativa entre la insulina detemir y los ácidos grasos u otras proteínas ligadas a medicamentos.

Eliminación: La vida media terminal después de la administración subcutánea es determinada por la velocidad de absorción del tejido subcutáneo. La vida media terminal es de 5-7 horas según la dosis.

Lineariedad:

Después de la administración subcutánea en el rango de dosificación terapéutico se observa una proporcionalidad de la dosis en la concentración en suero (concentración máxima, extensión de la absorción).

Grupos específicos de pacientes: Las propiedades farmacocinéticas de insulina detemir se han estudiado en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años) y se han comparado con adultos con diabetes tipo 1. No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a las propiedades farmacocinéticas.

En cuanto a la farmacocinética de insulina detemir, no hubo diferencias clínicamente significativas entre personas mayores y jóvenes o entre personas con insuficiencia renal o hepática y sujetos sanos. En cuanto a la farmacocinética de insulina detemir, no se esperan diferencias clínicamente significativas entre sujetos sanos y personas con insuficiencia renal o hepática, según los estudios realizados. Ya que la farmacocinética de insulina detemir no se ha estudiado extensamente en estos grupos específicos de pacientes, se recomienda monitorizar cuidadosamente la glucosa plasmática de estos pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. Los datos sobre afinidad del receptor y ensayos in vitro de mitogenicidad no indicaron signos de aumento del potencial mitogénico en comparación con la insulina humana.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Glicerol Fenol Metacresol Acetato de zinc Fosfato disódico dihidrato Cloruro sódico Ácido clorhídrico 2N (ajuste de pH) Hidróxido sódico 2N (ajuste de pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Las sustancias añadidas a Levemir pueden ocasionar degradación de insulina detemir, por ejemplo, si los medicamentos contienen tioles o sulfitos. Levemir no se debe añadir a los fluidos de perfusión.

6.3 Período de validez

30 meses

Después de la primera utilización, el producto puede conservarse durante un máximo de 6 semanas a una temperatura no superior a 30ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) y no guardar cerca del congelador. No congelar.

21 Conservar Levemir FlexPen con el capuchón puesto para protegerlo de la luz cuando no se está usando.

Durante el uso: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30°C.

Levemir debe protegerse del calor y la luz solar excesivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartucho (vidrio tipo 1) conteniendo 3 ml de solución con un émbolo (bromobutil) y un tapón (bromobutil/poliisopreno) en una pluma precargada (pluma desechable multidosis) (polipropileno). Envase con 1, 5 y 10 plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Levemir debe ser utilizado por una sola persona. El cartucho no se debe rellenar.

Levemir no debe utilizarse si no tiene un aspecto claro e incoloro.

Levemir que se haya congelado no debe utilizarse. El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/278/004 EU/1/04/278/005 EU/1/04/278/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

01 Junio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levemir 100 U/ml, solución inyectable en una pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml contiene 100 U de insulina detemir (producida por tecnología ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae). 1 pluma precargada contiene 3 ml equivalente a 300 U.

Una unidad de insulina detemir corresponde a 0,142 mg de insulina detemir anhidra, exenta de sal. Una unidad (U) de insulina detemir corresponde a una UI de insulina humana.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una pluma precargada. InnoLet

Solución clara, incolora y neutra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Levemir es un análogo de insulina de acción prolongada utilizado como una insulina basal.

Dosificación: En combinación con agentes antidiabéticos orales se recomienda iniciar el tratamiento con Levemir con una administración única diaria de 10 U ó de 0,1 ­ 0,2 U/kg. La dosis de Levemir se debe ajustar en base a las necesidades individuales del paciente.

A continuación se presenta la recomendación posológica basada en los resultados del estudio:

Valor medio de los auto-controles de la Ajuste de Dosis de Levemir glucemia antes del desayuno (SMPG) >10,0 mmol/L (180 mg/dL) +8 9,1-10,0 mmol/L (163-180 mg/dL) +6 8,1-9,0 mmol/L (145-162 mg/dL) +4 7,1- 8,0 mmol/L (127-144 mg/dL) +2 6,1- 7,0 mmol/L (109-126 mg/dL) +2 Si hay una medición SMPG 3,1- 4,0 mmol/L (56-72 mg/dL) -2 <3,1 mmol/L (<56 mg/dL) -4

Cuando se utiliza Levemir como parte del régimen de insulina bolo-basal, Levemir se debe administrar una ó dos veces al día dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis de Levemir se debe ajustar de forma individual.

Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día para optimizar el control glucémico, la dosis de la tarde puede administrarse por la tarde o al acostarse.

Cambio desde otras insulinas: El cambio a Levemir desde otras insulinas de acción intermedia o prolongada puede requerir un ajuste de la dosis y hora de administración (ver sección 4.4).

Como ocurre con otras insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio.

Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y/o hora de administración de antidiabéticos orales o insulinas de acción corta/rápida).

Tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina detemir en personas mayores y personas con insuficiencia renal o hepática. La eficacia y seguridad de Levemir se han demostrado en niños y adolescentes de 6 a 17 años, en estudios de 6 meses de duración (ver sección 5.1).

La eficacia y seguridad de Levemir no se han estudiado en niños menores de 6 años.

También puede resultar necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dieta habitual o durante una enfermedad concomitante.

Administración: Administración subcutánea.

Levemir se administra por vía subcutánea mediante inyección en el muslo, la pared abdominal o la región deltoidea. Tal como ocurre con las insulinas humanas, la velocidad y extensión de la absorción de insulina detemir pueden ser mayores cuando ésta se administra por vía subcutánea en la pared abdominal o la región deltoidea que en el muslo. Por lo tanto, los puntos de inyección deben alternarse dentro de la misma zona.

Siga detenidamente las instrucciones de uso del prospecto incluido en el envase de Levemir InnoLet.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a insulina detemir o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, orina abundante, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente letal.

Puede ocurrir una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).

La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de

hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente.

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesario un cambio en la dosis. Puede ser necesario para los pacientes en tratamiento con Levemir cambiar la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas anteriores. Si es necesario un ajuste de la dosis, esto puede ocurrir con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Al igual que ocurre con la terapia insulínica, pueden ocurrir reacciones en la zona de inyección que incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso en semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de Levemir.

Levemir no debe administrarse por vía intravenosa ya que puede causar hipoglucemia grave.

Debe evitarse la administración intramuscular.

Si Levemir se mezcla con otros preparados de insulina, cambiará el perfil de acción individual de uno o ambos preparados. La mezcla de Levemir con un análogo de insulina de acción rápida, como insulina aspart, produce un perfil de acción con un efecto máximo más bajo y retardado en comparación con las inyecciones individuales. Por lo tanto, Levemir debe evitar mezclarse con insulina de acción rápida. Los datos existentes sobre pacientes con hipoalbuminemia grave son limitados. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes.

Levemir no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Levemir contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina: Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), agentes betabloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos y alcohol.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina: Tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

La octreotida y lanreotida pueden aumentar y reducir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante el embarazo.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina detemir y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una mujer embarazada.

En general, se recomienda un control glucémico intensivo y monitorización de pacientes diabéticas durante el embarazo y cuando se proyecta el mismo. Los requerimientos de insulina usualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo y aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, normalmente los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos al embarazo.

Lactancia: No existe experiencia clínica con insulina detemir durante la lactancia. Se debe tener cuidado cuando se administra Levemir a una madre en período de lactancia. Puede resultar necesario ajustar la dosis de insulina y la dieta durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen hipoglucemia recurrente. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes que usan Levemir dependen principalmente de la dosis y se deben al efecto farmacológico de la insulina. La hipoglucemia es una reacción adversa frecuente. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. De las investigaciones clínicas se sabe que la hipoglucemia grave, definida como la necesidad de asistencia en el tratamiento, ocurre en aproximadamente un 6% de los pacientes tratados con Levemir. Una hipoglucemia grave puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede dar como resultado una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte.

Las reacciones en el lugar de inyección se han visto con más frecuencia durante el tratamiento con Levemir que con la insulina humana. Estas reacciones incluyen enrojecimiento, inflamación, contusión, hinchazón y escozor en el lugar de inyección.la mayoría de las reacciones en la zona de inyección son menores y de naturaleza transitoria, es decir que suelen desaparecer al continuar el tratamiento normalmente en unos pocos días o en pocas semanas.

Se estima que en general un 12% de los pacientes tratados experimentan reacciones adversas.

A continuación se indica la frecuencia de las distintas reacciones adversas, procedentes de ensayos clínicos, que se consideran relacionadas con Levemir:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes (1/100, <1/10) Hipoglucemia:

26

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes (1/100, <1/10) Reacciones en el lugar de inyección:

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Lipodistrofia:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes (1/100, < 1/10) En tres estudios clínicos en que los pacientes

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Reacciones alérgicas, reacciones alérgicas Trastornos oculares

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Trastornos de la refracción:

27 Trastornos del sistema nervioso

Raros (1/10.000, <1/1.000) Neuropatía periférica:

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas. Sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis superior a sus requerimientos: · Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados.

· Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida de consciencia pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional médico. Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada. Código ATC: A10AE05. La insulina detemir es un análogo de insulina soluble basal de acción prolongada con una duración de su efecto prolongada.

El perfil de acción de la insulina detemir es menos variable y con ello más predecible, de forma estadísticamente significativa, que el de la insulina NPH, como se puede ver a partir de los Coeficientes de Variación (CV) intra-individuales del efecto farmacodinámico total y máximo en la Tabla 1.

Tabla 1. Variabilidad intra-individual del perfil de acción de insulina detemir e insulina NPH

Insulina Insulina Punto final farmacodinámico AUCGIR,0-24h* 27 68 GIRmax** 23 46 * Área bajo la curva ** Valor p<0,001 de la Velocidad de Infusión de Glucosa para todas las comparaciones con insulina detemir

La acción prolongada de la insulina detemir está mediada por la fuerte autoasociación de las moléculas de la insulina detemir en el lugar de inyección y la unión a la albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso. La insulina detemir se distribuye más lentamente a los tejidos periféricos diana que la insulina NPH. Esta combinación de mecanismos de prolongación proporciona a la insulina detemir una absorción y un perfil de acción más reproducibles que la insulina NPH.

El e