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MABTHERA 500 MG 1 VIAL 50 ML



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: RITUXIMAB
Codigo Nacional: 657882
Codigo Registro: 98067002
Nombre de presentacion: MABTHERA 500 MG 1 VIAL 50 ML
Laboratorio: ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorizacion: 1998-09-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1998-09-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 100 mg (10 mg/ml) concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada solución contiene 10 mg/ml de Rituximab

Cada vial monodosis contiene 100 mg de Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética, que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensión de células de mamífero (células de ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico, incluyendo procedimientos específicos de inactivación y de eliminación viral.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

MabThera es un líquido transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Linfoma no-Hodgkin (LNH)

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadio III-IV que no hayan sido tratados previamente.

MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia sola o en combinación con MabThera.

MabThera en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia.

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Para más información ver sección 5.1.

Artritis reumatoide

MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a

2 otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

4.2 Posología y forma de administración

Las perfusiones de MabThera deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación.

Posología

Linfoma no-Hodgkin

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no- Hodgkin.

Primera perfusión La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/h, después de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Siguientes perfusiones Las siguientes dosis de MabThera pueden ser perfundidas a una velocidad inicial de 100 mg/h, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajuste de dosis durante el tratamiento No están recomendadas las reducciones de dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en combinación con quimioterapia, se deben aplicar las reducciones de dosis estándar a la quimioterapia.

Linfoma no-Hodgkin folicular

Terapia combinada Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos. MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosadel componente glucocorticoide de la quimioterapia, si procede.

Monoterapia/Mantenimiento La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que hayan respondido a la quimioterapia de inducción con o sin MabThera, es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas tras la quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

La posología recomendada para repetir el tratamiento con MabThera en monoterapia en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con MabThera en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas (ver sección 5.1).

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la perfusión intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. No se han establecido la seguridad y

eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en el linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes.

Artritis reumatoide

Cada ciclo de MabThera se compone de dos perfusiones intravenosas de 1.000 mg. La dosis recomendada de MabThera es de 1.000 mg en perfusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión intravenosa de 1.000 mg.

La actividad de la enfermedad se debe monitorizar periódicamente. Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad y eficacia con más ciclos de tratamiento con MabThera. En un pequeño estudio de cohortes observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de actividad continuada de la enfermedad se repitió el tratamiento con 2-5 ciclos a los 6 a 12 meses después del ciclo anterior (ver secciones 4.8 y 5.1). Algunos pacientes han desarrollado anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) después del primer ciclo de tratamiento (ver sección 5.1). La presencia de los HACA puede estar asociada con un agravamiento de las reacciones relacionadas con la perfusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, se ha observado fallo en la depleción de células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto, el balance beneficio/riesgo de la terapia con MabThera debe ser cuidadosamente considerado antes de administrar los siguientes ciclos de MabThera. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento, no se debe administrar a intervalos menores de 16 semanas. Durante el tratamiento con MabThera se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona intravenosa30 minutos antes de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones agudas a la perfusión (ver Forma de administración).

Primera perfusión de cada ciclo La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h, y después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda perfusión de cada ciclo Las dosis posteriores de MabThera se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Poblaciones especiales

Uso en pediatría MabThera no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).

Forma de administración

La solución preparada de MabThera debe administrarse como perfusión intravenosa empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en perfusión rápida o en bolo intravenoso.

Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento antihistamínico ej. paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de MabThera. También se debe considerar la premedicación con glucocorticoides (ver posología).

Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas (ver sección 4.4). Se debe interrumpir inmediatamente la perfusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la perfusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la perfusión puede reiniciarse inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la perfusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar el tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la perfusión de grado leve o moderado (sección 4.8) se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión puede incrementarse cuando mejoren los síntomas.

4.3 Contraindicaciones

Linfoma no-Hodgkin

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas.

Artritis reumatoide

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linfoma no-Hodgkin

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes ( 25 x 109/l), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse únicamente cuando se hayan descartado otras alternativas terapéuticas, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera perfusión. En estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera perfusión.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo, elevación de la Lactato dehidrogenasa (LDH)y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y muerte. El fallo respiratorio agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera perfusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave (ver sección 4.2) se debe interrumpir la perfusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el

síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. En el 10 % de los pacientes tratados con MabThera se han observado reacciones adversas relacionadas con la perfusión, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas (ver sección 4.8) acompañado de hipotensión y broncoespasmo. Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la perfusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, ver síndrome de liberación de citoquinas.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la perfusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas (anteriormente descrito). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión con MabThera, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha perfusión.

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas tales como flutter y fibrilación auricular, fallo cardiaco o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardiaca y/o cardiotoxicidad asociada a la quimioterapia.

Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/l y/o plaquetas < 75 × 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Cuando MabThera se administre en combinación con quimioterapia CHOP o CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), se deben realizar de forma regular recuentos de sangre total de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han notificado casos muy raros de reactivación de hepatitis Ben pacientes tratados con rituximab que incluyeron hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica pueden considerarse factores de confusión en la notificación de los casos. Cuando rituximab se utilice en combinación con quimioterapia citotóxica, los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar signos de infección activa por el virus de la hepatitis B.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso post-comercialización de MabThera en LNH(ver sección 4.8). La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. Los médicos que traten a pacientes con linfoma no-Hodgkin deben considerar la posibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos y considerar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con ninguna vacuna, especialmente con vacunas de virus vivos, después de recibir tratamiento con MabThera. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a ninguna vacuna.

Artritis reumatoide

Reacciones a la perfusión El uso de MabThera se asocia con reacciones a la perfusión que pueden estar mediadas por la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. La premedicación con glucocorticoides por vía intravenosa redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones (ver sección 4.8).

La mayoría de las reacciones a la perfusión notificadas fueron de gravedad leve a moderada. El porcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas perfusiones. Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de MabThera o suspender la perfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. En la mayoría de los casos, la perfusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez resueltos completamente todos los síntomas.

Después de la administración intravenosa de proteínas, incluyendo MabThera, se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de MabThera. La presencia de los anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) puede estar asociada con un empeoramiento en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes (ver sección 5.1).

Durante los ensayos clínicos, 10/990 (1 %) pacientes con artritis reumatoide que habían recibido la primera perfusión de MabThera experimentaron una reacción adversa durante la perfusión (ver sección 4.8), independientemente de la dosis.

No existen datos sobre la seguridad de MabThera en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada (clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado con MabThera su exacerbación sintomática, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la perfusión antes de administrar MabThera y se monitorizará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión de MabThera, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicación antihipertensiva 12 horas antes de la perfusión de MabThera.

Infecciones Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales (ver sección 4.8), durante el tratamiento con MabThera. No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a aquéllos con inmunodeficiencia grave (p. ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes que refieran antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves (ver sección 4.8). Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y síntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclos siguientes del tratamiento con MabThera, en estos pacientes debe ser re-evaluado el riesgo potencial de infecciones.

Se han notificado casos muy raros de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con linfoma no- Hodgkin que habían recibido rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica (ver linfoma no-Hodgkin, sección 4.4).

Vacunación No hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes mientras persista la depleción de linfocitos B después del tratamiento con MabThera (ver sección 5.1). Los médicos deben revisar el estado de vacunación de los pacientes que se estén considerando para el tratamiento con MabThera y seguir las directrices locales/nacionales para la vacunación de los adultos frente a las enfermedades infecciosas. La vacunación se debe haber completado por lo menos cuatro semanas antes de la primera administración de MabThera. No se recomienda la administración de vacunas vivas a pacientes mientras persista la depleción de linfocitos B.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) No está recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide.

No hay datos suficientes en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con MabThera (ver sección 4.5). Si se administra un agente biológico y/o un FAME después de la terapia con MabThera, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si hubiese signos de infección.

Neoplasias malignas Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la limitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8) no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento, aunque los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo.

Notificación espontánea Se han notificado casos mortales de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva tras el uso en indicaciones no autorizadas de MabThera para el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis. Los pacientes con enfermedades autoinmunes tenían una historia de terapia inmunosupresora anterior o concurrente y se les diagnosticó LMP en los 12 meses siguientes a la última perfusión de MabThera. No se ha notificado ningún caso de LMP en pacientes con artritis reumatoide. También se han notificado casos de LMP en pacientes con enfermedad autoinmune no tratados con MabThera. Los casos notificados tenían múltiples factores de riesgo de LMP, incluyendo la enfermedad subyacente y la terapia inmunosupresora a largo plazo. Los médicos que traten a pacientes con enfermedades autoinmunes deben considerar la posibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos y considerar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.

No se han establecido la eficacia y seguridad de MabThera para el tratamiento de enfermedades autoinmunes diferentes a la artritis reumatoide.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera en los pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-murinos o anti-quiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

En una pequeña cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 110 pacientes recibieron terapia con otro FAME (incluidos biológicos) después de MabThera. Los pacientes, recibieron FAMEs 4-6 meses después de la terapia con MabThera, generalmente mientras persistía la depleción de células B periféricas. La incidencia de infecciones clínicamente relevantes fue de 7,8 por 100 pacientes-año.

8 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a MabThera en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas, sin embargo se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a rituximab durante el embarazo. Por estos motivos MabThera/Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B.

En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios de embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período postnatal.

Lactancia

Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indiquen que tales efectos sean probables.

4.8 Reacciones adversas

Experiencia en linfoma no -Hodgking

El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgking se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post comercialización. Estos pacientes fueron tratados principalmente con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia

En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al fármaco (RAFs) observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la perfusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y es menor del 1% después de ocho dosis de MabThera.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH aproximadamente el 30-55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales)

Las reacciones adversas graves más frecuentes al fármaco, notificadas u observadas fueron: · Reacciones relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4 · Infecciones, ver sección 4.4 · Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4 Otras RAFs graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4)

En las tablas de abajo están incluidas las frecuencias de las RAFsnotificadas con MabThera tanto sólo como en combinación con quimioterapia.. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); y poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Las RAFs identificadas solo durante los estudios de post comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se denominan como "desconocidas".

Tabla 1 Resumen de las RAFs notificadas en pacientes con LNH tratados con MabThera en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante los estudios de post comercialización Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA Infecciones e infestaciones Trastornos de l a sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos

Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueleticos y del tejido

11 Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el Lugar de administración Exploraciones complementarias Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta sólo las reacciones graves ( del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad). Solo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos. 1 véase también más abajo la sección infección 2 véase también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas 3 véase también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión. Raramente se han notificado casos mortales 4 Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridas en diferentes tiempos hasta varios meses tras la finalización de la terapia con MabThera 5 Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y/o cardiotoxicidad asociada a quimioterapia. La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión 6 Incluidos casos mortales

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de MabThera comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropenica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones relacionadas con la perfusión Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron aproximadamente en el 10% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o acontecimientos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de MabThera.

Infecciones MabThera indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los estudios aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de candida así como de Herpes zoster.Senotificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes3 ó 4 Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera hasta 2 años con el brazo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. En los pacientes tratados con MabThera además, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y el virus hepatitis C. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de tipo hematológico En los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2% , anemia en un 1,1% y trombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta 2 años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (<1 grado 3/4%) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En los estudios que comparan MabThera en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola se notificó un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/4, 88 vs 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) fue mayor en el brazo MabThera que en los brazos de quimioterapia sola. Sin embargo, la alta incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia y la neutropenia no se prolongó en el grupo de MabThera. No se notificaron diferencias para la incidencia de trombocitopenia o anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última perfusión.

En estudios de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que podrían estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente volvió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses

Reacciones cardiovasculares Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, las más frecuentemente notificadas fueron hipotensión e hipertensión. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el brazo de observación. Los acontecimientos cardiacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con < 1% de los pacientes del brazo de observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias fueron notificadas en el contexto de la perfusión con MabThera o estuvieron asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular. No hubo diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en otras reacciones

cardiacas de grado 3 y 4 incluido fallo cardiaco, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

Trastornos Neurológicos Durante el periodo de tratamiento cuatro pacientes (2%) en el grupo de R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento.

Trastornos Gastrointestinales En pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Mabthera en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento con MabThera en mantenimiento, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (<7g/L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60% en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación el descenso fue del 36% después de 2 años.

Subpoblaciones de pacientes (MabThera en monoterapia)

Pacientes ancianos ( 65 años): La incidencia de RAFs de todos los grados y las RAF sgrado 3/4 fueron similares en pacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky Existe una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6% vs 15,4%). La incidencia de RAFs de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento El porcentaje de pacientes que notificaron RAFs, en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs de cualquier grado y RAFs de grado 3/4 para el tratamiento inicial

Experiencia en artritis reumatoide en ensayos clínicos

La eficacia clínica de MabThera en combinación con el metotrexato se investigó en tres ensayos clínicos doble ciego y controlados (uno fase III y dos fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1.000 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6 meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento durante el período de seguimiento.

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanas sobre su tratamiento con metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de MabThera se administraron después de la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes recibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15 días. La tabla de abajo enumera las reacciones adversas al medicamento observadas con al menos una diferencia del 2% comparado con el brazo control y más frecuentemente en pacientes que habían recibido al menos una perfusión de MabThera que en pacientes que habían recibido placebo en el ensayo fase III y que en la población agrupada incluida en los ensayos de fase II. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10)

14 y frecuentes ( 1/100 < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de 2 dosis de 1.000 mg de MabThera en los ensayos fase II y III consistieron en reacciones agudas a la perfusión. Las reacciones a la perfusión se produjeron en el 15 % de los pacientes después de la primera perfusión de rituximab y en el 5 % de los pacientes con placebo. Las reacciones a la perfusión disminuyeron hasta un 2 % después de la segunda perfusión, en ambos grupos de rituximab y placebo.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido MabThera en los ensayos clínicos fase II y III.

Población agrupada de los ensayos Población del ensayo fase III

hipertensión, hipertensión, nausea, Reacciones relacionadas con la perfusión Trastornos gastrointestinales Infecciones e infestaciones Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos musculoesquelétic os Trastornos del sistema nervioso Esta tabla incluye todas las reacciones adversas que ocurren con una mayor incidencia ( 2 % de diferencia) en rituximab en comparación con el placebo. * Reacciones que se produjeron en las primeras 24 horas desde el inicio de la perfusión

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas, sin embargo, fueron notificados con una incidencia similar en el brazo de MabThera y en brazo control: infecciones en el tracto respiratorio inferior/neumonía, dolor del tracto superior abdominal, espasmos músculo esqueléticos y astenia.

Además de los acontecimientos tabulados anteriormente, otras reacciones clínicamente significativas poco frecuentes notificadas en la población tratada con rituximab y potencialmente relacionadas con el tratamiento incluyeron las siguientes:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema generalizado Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo, sibilancias, edema de laringe Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, prurito generalizado Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia, reacción anafilactoide.

Ciclos múltiples Los datos limitados de los ensayos clínicos sobre la administración de ciclos múltiples de tratamiento a pacientes con artritis reumatoide, parecen mostrar un perfil de RAF similar al observado tras la primera exposición. Sin embargo, con los datos disponibles no se puede excluir un posible

15 empeoramiento de las reacciones a la perfusión o de las reacciones alérgicas ni tampoco el fallo en la depleción de células B tras la exposición repetida a rituximab, en pacientes positivos para HACAs. La incidencia de reacciones agudas a la perfusión después de posteriores ciclos de tratamiento fue generalmente más baja que después de la primera perfusión de MabThera.

Reacciones agudas a la perfusión Los síntomas indicativos de una reacción aguda a la perfusión (prurito, fiebre, urticaria/rash, escalofríos, fiebre, rigidez, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y broncoespasmo, asociados o no a hipotensión o hipertensión) se notificaron en 79/540 (15 %) pacientes tras la primera exposición a MabThera; en un ensayo en el que se comparó el efecto de un régimen de glucocorticoides, estas reacciones fueron notificadas en 5/149 (3 %) pacientes después de la primera perfusión de placebo y en 42/192 (22 %) tras la primera perfusión de 1.000 mg de rituximab. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que habían recibido 1.000 mg de rituximab sin la premedicación con glucocorticoides, 18/65 (28 %) experimentaron una reacción aguda a la perfusión, frente a 24/127 (19 %) de los que habían recibido premedicación con glucocorticoidesintravenosos, respectivamente.

Infecciones La incidencia de infecciones se aproximó a 0,9 por paciente-año en los pacientes tratados con MabThera. Las infecciones afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones clínicamente significativas, con algunos casos mortales, llegó a 0,05 por paciente-año en los pacientes tratados con MabThera.

Neoplasias malignas Los datos clínicos, particularmente los relativos a ciclos múltiples, son demasiado limitados para evaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas después de una exposición a rituximab, aunque los datos actuales no parecen sugerir un incremento del riesgo. La evaluación de la seguridad a largo plazo está en curso.

Cardiovascular En los ensayos clínicos se notificaron acontecimientos cardiacos en el 11% de los pacientes. En ensayos controlados con placebo se notificaron acontecimientos cardiacos graves en una proporción comparable en los pacientes tratados con MabThera y con placebo (2%)

4.9 Sobredosis

No existe experiencia relacionada con la sobredosis en los ensayos clínicos. Sin embargo, no se han ensayado dosis únicas superiores a 1.000 mg en ensayos clínicos controlados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC02

Rituximab se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembrana no- glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95 % de todos los linfomas no-Hodgkin de células B.

CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en plasma como antígeno libre, y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos.

16 El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) como resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fc de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.

Tras completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la repoblación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y se recuperaron los niveles normales entre los 9 y los 12 meses después de finalizado el tratamiento. En pacientes con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos perfusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Experiencia clínica en linfoma no-Hodgkin

Linfoma no-Hodgkin folicular

Monoterapia

Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis En el ensayo pivotal, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B quimiorresistente o en recidiva recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. La tasa de respuesta global (TRG/ORR) en la población por intención de tratar (ITT) fue del 48 % (IC95 %: 41 % - 56 %) con un 6 % de respuestas completas (RC) y un 42 % de respuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los pacientes respondedores fue de 13,0 meses. En un análisis de subgrupos, la TRG fue mayor en pacientes con subtipos histológicos de la IWF (International Working Formulation) B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58 % vs. 12 %), la TRG fue mayor en pacientes cuyo diámetro mayor de la lesión más grande era < 5 cm vs > 7 cm (53 % vs 38 %) y la TRG también fue mayor en pacientes con recidiva quimiosensible si se compara con las recidivas quimioresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50 % vs 22 %). La TRG en pacientes sometidos previamente a un trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) fue del 78 % vs. 43 % en pacientes sin TAMO. Ni los factores como la edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad bulky, LDH normal o elevada ni la presencia de enfermedad extranodal tuvieron un efecto estadísticamente significativo (test de exactitud de Fisher) sobre la respuesta de MabThera. Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y la afectación de la médula ósea. El 40 % de los pacientes con afectación de la médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59 % de los pacientes sin afectación de la médula ósea (p=0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística por etapas en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: tipo histológico, positividad basal para bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad bulky.

Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis En un ensayo multicéntrico, no controlado, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B en recidiva o quimiorresistente recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión intravenosasemanal durante 8 semanas. La TRG fue del 57 % (Intervalo de confianza (CI) del 95%;41 % - 73 %; RC 14 %, RP 43 %) con una mediana proyectada del TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Tratamiento inicial, enfermedad bulky, semanal, 4 dosis Con datos agrupados de tres ensayos clínicos, 39 pacientes con LNH de tipo bulky de bajo grado o folicular de células B (lesión única 10 cm de diámetro), en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión intravenosa semanal durante 4 semanas. La TRG fue del 36 % (IC95 % 21 % - 51 %; RC 3 %, RP 33 %) con una mediana del TTP de 9,6 meses (rango 4,5 a 26,8 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Retratamiento, semanal, 4 semanas En un ensayo multicéntrico, no controlado, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de células B en recidiva o quimiorresistente, que habían alcanzado una respuesta clínica objetiva en un tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2 de MabThera en perfusión intravenosa semanal durante cuatro semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo de tratamiento en el ensayo. Dos pacientes fueron retratados dos veces en el ensayo. En los 60 retratamientos del ensayo, la TRG fue del 38 % (IC95 % 26 % - 51 %; RC 10 %, RP 28 %) con una mediana proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia. Estos datos son más favorables que el TTP alcanzado tras el tratamiento previo con MabThera (12,4 meses).

Tratamiento inicial, en combinación con quimioterapia

En un ensayo abierto aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien MabThera 375 mg/m2 en combinación con CVP (R-CVP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. La eficacia se evaluó en un total de 321 pacientes tratados (162 R-CVP, 159 CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupo tratado con R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses vs. 6,6 meses; p < 0,0001; log-rank test). . La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p< 0,0001 test Chi- cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9 %) que en el grupo CVP (57,2 %). El tratamiento R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP; 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log-rank test). La mediana de la duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log-rank test). La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la supervivencia global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log-rank test estratificado por centros): la tasa de supervivencia a los 53 meses fue del 80,9 % para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1 % para pacientes del grupo CVP.

Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera/Rituxan en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en supervivencia global. La tabla 3 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.

Tabla 3 Resumen de los resultados clave de cuatro ensayos aleatorizados de fase III para evaluar el beneficio de MabThera con diferentes regímenes de quimioterapia en linfoma folicular

Ensayo Tratamiento Mediana de Tasa de Respuesta Mediana de TSG, % CVP, 159 M39021 R-CVP, 162

18-meses GLSG'00 CHOP, 205 18 90 17 2,6años R-CHOP, 223 96 20 No alcanzada

Mediana SLP: 48-meses MCP- 96 47 75 25 28,8 74 OSHO-39 R-MCP, 105 92 50 No alcanzada 87

Mediana SLE: 36 42-meses CHVP-IFN, 183 FL2000 R-CHVP- IFN, 175

TP ­ Tiempo hasta Progresión o fallecimiento SLP ­ Supervivencia Libre de Progresión SLE ­ Supervivencia Libre de Evento TFT ­ Tiempo hasta Fracaso del Tratamiento TSG ­ Tasa de Supervivencia Global en el momento de los análisis

Terapia de mantenimiento

En un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario para recibir una terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; n=231) o con MabThera más CHOP (R-CHOP, n=234). Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los 334 pacientes que consiguieron una remisión completa o parcial tras la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n=167) u observación (n=167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única de MabThera a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrado cada 3 meses durante un periodo máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad.

El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas fases del ensayo. Tras una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró significativamente comparado con CHOP (ver Tabla 4).

Tabla 4 Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP vs. R-CHOP ( tiempo de observación 31 meses de mediana) Eficacia primaria TRG 2) 74% 87% 0.0003 Nd RC 2) 16% 29% 0.0005 Nd RP 2) 58% 58% 0.9449 Nd 1) Las estimaciones fueron calculadas por hazard ratio 2) La última respuesta tumoral evaluada por el investigador. La evaluación estadística primaria de la respuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa vs respuesta parcial vs no respuesta (p< 0,0001) Abreviaturas: Nd: no disponible; TRG: tasa de respuesta global; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de observación fue 28 meses desde la aleatorización. El tratamiento de mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la supervivencia libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, progresión de la enfermedad o fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p< 0,0001 log-rank test). La mediana de la SLP fue 42,2 meses en el brazo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del brazo en observación. Utilizando el análisis de regresión de Cox, el riesgo de experimentar una progresión de la enfermedad o fallecimiento se redujo un 61 % con el tratamiento de mantenimiento con MabThera en comparación con el brazo de observación (95 % IC; 45 %-72 %). Según una estimación de las curvas de Kaplan­ Meier, la supervivencia libre de eventos a los 12 meses fue de 78 % en el grupo de mantenimiento con MabThera vs 57 % en el grupo en observación. Un análisis de la supervivencia global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera versus observación (p=0,0039 log-rank test). El tratamiento de mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de fallecimiento en un 56 % (95 % IC: 22 %-75 %).

Tabla 5 Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera vs. Observación (tiempo de observación 28 meses de mediana) Variable de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- Reducción Supervivencia libre de 14.3 42.2 <0.0001 61% progresión (SLP)

Supervivencia global (SG) NA NA 0.0039 56%

Tiempo hasta un nuevo 20.1 38.8 <0.0001 50% tratamiento del linfoma

Supervivencia libre de 16.5 53.7 0.0003 67% enfermedada

Análisis de subgrupos SLP

SG

NA: no alcanzado; a: sólo aplicable a pacientes que consiguieron una CR

El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los análisis de subgrupos, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (tabla 5). El tratamiento de mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP 37,5 meses vs 11,6 meses, p< 0,0001) y también en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP 51,9 meses vs 22,1 meses, p=0,0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo en términos de supervivencia global tanto para los pacientes respondedores a CHOP como para los pacientes respondedores a R-CHOP, aunque se necesita un seguimiento más largo para confirmar esta observación.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes

En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien recibieron MabThera 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento.

El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), y obtuvo una mediana de tiempo de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Los dos grupos de

tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estatus de la enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o instauración de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p=0,0001). La estimación de la duración media de la supervivencia libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan Meier en el brazo tratado con R-CHOP frente a 13 meses en el brazo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41 %. A 24 meses, la estimación de la supervivencia global fue del 68,2 % en el brazo con R-CHOP frente al 57,4 % en el brazo con CHOP. Un análisis posterior de la duración de la supervivencia global, durante un periodo de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP sobre el CHOP (p=0,0071), lo cual representa una reducción del riesgo del 32 %.

El análisis de todas las variables secundarias (índices de respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirma el efecto del tratamiento con R- CHOP cuando se compara con CHOP. El índice de respuestas completas tras el ciclo 8 fue de 76,2 % en el grupo con R-CHOP y de 62,4 % en el grupo con CHOP (p=0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 46 % y el riesgo de recidiva en un 51 %. En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, 2 microglobulina, LDH, albúmina, síntomas- B, enfermedad bulky, localizaciones extranodulares, afectación de médula ósea), las relaciones de riesgo para la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. El R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo al IPI ajustado por edad.

Datos de laboratorio

No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1 % fueron positivos (4 pacientes).

Experiencia clínica en la artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoide se demostró en tres ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego y multicéntricos.

El ensayo 1 fue un ensayo comparativo, doble ciego, que incluyo 517 pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacientes elegibles sufrían una artritis reumatoide activa, desde hace por lo menos 6 meses, diagnosticada según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR), con recuento de articulaciones dolorosas (SJC) (8 (66 articulaciones contadas)), y recuento de articulaciones tumefactas (TJC) (8 (68 articulaciones contadas)) aumento en la proteína C reactiva (PCR) o la tasa de sedimentación eritrocítica (ESR). La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que habían alcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas. Los pacientes recibieron dos perfusiones intravenosas de 1000 mg de MabThera en un intervalo de 15 días; cada perfusión siguió a la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisona. Todos los pacientes recibieron al mismo tiempo metotrexato por ví