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OLMETEC PLUS 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: OLMESARTAN MEDOXOMILO
Codigo Nacional: 654140
Codigo Registro: 67679
Nombre de presentacion: OLMETEC PLUS 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos
Laboratorio: DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2006-03-31
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-03-31

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Olmetec® Plus 20 mg /12,5 mg comprimidos recubiertos con película Olmetec® Plus 20 mg /25 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Olmetec Plus20 mg /12,5 mg contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido recubierto con película de Olmetec Plus20 mg /25 mg contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Olmetec Plus 20 mg /12,5 mg: comprimidos recubiertos con película, amarillo-rojizos, redondos, con la inscripción C22 en un lado.

Olmetec Plus 20 mg /25 mg: comprimidos recubiertos con película, rosáceos, redondos, con la inscripción C24 en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

La combinación a dosis fija de Olmetec Plus está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con olmesartán medoxomilo en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos

Olmetec Plus no está indicado como terapia inicial, debe utilizarse en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con 20 mg de olmesartán medoxomilo en monoterapia. Olmetec Plus se administra una vez al día con o sin alimentos.

Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia con 20 mg de olmesartán medoxomilo a la combinación de dosis fija, teniendo en cuenta que el efecto antihipertensivo máximo de olmesartán medoxomilo se alcanza a las 8 semanas del inicio de la terapia (ver sección 5.1). Se recomienda la titulación de los componentes individuales.

En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada por la dosis óptima de 20 mg de la monoterapia con olmesartán medoxomilo, pueden administrarse 20 mg de olmesartán medoxomilo / 12,5 mg de hidroclorotiazida.

En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada por la dosis de 20 mg de olmesartán /12,5 mg de hidroclorotiazida, pueden administrarse 20 mg de olmesartán /25 mg de hidroclorotiazida.

En la combinación no se debe sobrepasar la dosis máxima diaria de 20 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Ancianos

En pacientes ancianos se recomienda la misma dosis de la combinación que en adultos.

Insuficiencia renal

Cuando Olmetec Plus se utiliza en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ­ 60 ml/min), se aconseja una monitorización periódica de la función renal (ver sección 4.4). Olmetec Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No se recomienda el uso de Olmetec Plus en pacientes con insuficiencia hepática, dado que sólo se dispone de experiencia limitada con olmesartán medoxomilo en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4, 5.2).

Niños y adolescentes

Dado que la seguridad y eficacia de la administración de Olmetec Plus no se ha establecido en niños, no se recomienda el tratamiento en menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a otros fármacos derivados de sulfonamida (hidroclorotiazida es un derivado de sulfonamida) (ver sección 6.1).

Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Hipokalemia refractaria, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.

Insuficiencia hepática severa, colestasis y trastornos obstructivos biliares.

Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar Olmetec Plus.

Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda..

Hipertensión renovascular: El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o con estenosis de la arteria renal en caso de un único riñón funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina- angiotensina-aldosterona.

Insuficiencia renal y trasplante de riñón: Olmetec Plus no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min < 60 ml/min). No obstante, en dichos pacientes Olmetec Plus se debe administrar con precaución y se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con insuficiencia renal se puede producir azotemia asociada a los diuréticos tiazídicos. Si se evidencia una insuficiencia renal progresiva, debe reevaluarse cuidadosamente el tratamiento, considerando la interrupción de la terapia con diurético. No se dispone de experiencia en la administración de Olmetec Plus a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente.

Insuficiencia hepática: Actualmente la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada es limitada, y no hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa. Además, las pequeñas alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrolitos durante la terapia con tiazidas pueden precipitar coma hepático en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Por lo tanto, el uso de Olmetec Plus no se recomienda en este grupo de pacientes (ver sección 4.2). El uso de Olmetec Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa, colestasis y obstrucción biliar (ver secciones 4.3, 5.2).

Estenosis valvular aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario:

MINISTERIO Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Olmetec Plus en dichos pacientes.

Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina o de los antidiabéticos orales en pacientes diabéticos (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

Los incrementos de los niveles de colesterol y de triglicéridos son efectos adversos asociados al tratamiento con diuréticos tiazídicos. El tratamiento tiazídico puede producir hiperuricemia o precipitar el desarrollo de gota en algunos pacientes.

Desequilibrio electrolítico: Al igual que en todos los casos en los que el paciente recibe terapia diurética, se deberán efectuar determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos de advertencia de desequilibrio hidroelectrolítico son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales, como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).

El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan diuresis excesiva, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5). Por el contrario, se puede producir hiperkalemia, debido al antagonismo de los receptores de angiotensina II (AT1) a causa del componente olmesartán medoxomilo de Olmetec Plus, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca, y diabetes mellitus. Se recomienda realizar un control adecuado de los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo. La administración concomitante de Olmetec Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutivos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina), debe realizarse con precaución (ver sección 4.5).

No hay evidencia de que olmesartán medoxomilo reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloruros generalmente es leve y normalmente no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio en orina y causar una elevación ligera e intermitente de los niveles de calcio en suero, en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. El tratamiento con tiazidas se debe interrumpir antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea.

Las tiazidas incrementan la excreción en orina de magnesio, lo cual puede dar lugar a hipomagnesemia.

Durante el tiempo caluroso puede producirse hiponatremia dilucional en pacientes que presentan edemas.

MINISTERIO Litio: Al igual que con otros medicamentos que contienen antagonistas de los receptores de la angiotensina II y tiazidas en combinación, no se recomienda el uso concomitante de Olmetec Plus y litio (ver sección 4.5).

Diferencias étnicas: Al igual que ocurre con los otros antagonistas de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otra raza, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Test antidopaje: Este medicamento, por contener hidroclorotiazida, puede producir un resultado analítico positivo en los test antidopaje.

Otros: En arteriosclerosis, en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica siempre hay un riesgo de que una disminución excesiva de la presión arterial pueda provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con antecedentes previos.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado

Litio: Se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y, raramente, con antagonistas de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, y como consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Olmetec Plus y litio (ver sección 4.4). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.

Uso concomitante con precaución

Baclofeno: Puede potenciar el efecto antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: Los AINEs (es decir, ácido acetilsalicilico (> 3g/día), inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y de los antagonistas de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal comprometida (por ejemplo: pacientes deshidratados o pacientes ancianos con función renal comprometida) la administración conjunta de antagonistas de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclo-oxigenasa puede producir un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y, posteriormente de forma periódica.

Uso concomitante a tener en cuenta

Amifostina: Puede potenciar el efecto antihipertensivo.

Otros agentes antihipertensivos: El efecto reductor de la presión arterial de Olmetec Plus puede incrementarse con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo:

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos que afectan a los niveles de potasio: En base a la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina- angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo: heparina, inhibidores de la ECA) pueden aumentar el potasio sérico (ver sección 4.4). Si un medicamento que afecta a los niveles de potasio tiene que prescribirse en combinación con Olmetec Plus, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Información adicional

Se observó una reducción modesta de la biodisponibilidad de olmesartán tras el tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio).

Olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de warfarina, ni sobre la farmacocinética de digoxina.

La administración conjunta de olmesartán medoxomilo y pravastatina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cada componente en sujetos sanos. Olmesartán no produjo efectos inhibitorios in vitro clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y no tuvo o fue mínimo el efecto inductor sobre la actividad del citocromo P450 de rata. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriormente citadas.

Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos que afectan a los niveles de potasio: El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida (ver sección 4.4) puede ser potenciado por la administración conjunta de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.

Uso concomitante con precaución

Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a una disminución de la excreción. Si se prescriben suplementos de calcio, deben controlarse sus niveles plasmáticos y ajustar convenientemente la dosis.

Resinas (Colestiramina y colestipol): La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Glucósidos digitálicos: La hipokalemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Olmetec Plus con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos (incluyendo algunos antiarrítmicos) que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipokalemia un factor de predisposición para torsades de pointes (taquicardia ventricular): -Antiarrítmicos de Clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida). -Antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida). - Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol). - Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.)

Relajantes no despolarizantes de la músculatura esquelética (por ejemplo, tubocurarina): El efecto de los relajantes no despolarizantes de la músculatura esquelética puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

MINISTERIO Fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperidino): Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Antidiabéticos orales e insulina: El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).

Metformina: La metformina debe ser usada con precaución, debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional por hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido: El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina): El efecto de las aminas presoras puede ser disminuido.

Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico del ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina: Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.

Fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Salicilatos: En caso de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.

Metildopa: Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de sus complicaciones como la gota.

Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclinas. Probablemente, esta interacción no es aplicable a doxiciclina.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo (ver sección 4.3): Como precaución, Olmetec Plus no se debe utilizar durante el primer trimestre de embarazo. Antes de planificar un embarazo se debe cambiar a un tratamiento alternativo apropiado. En caso de embarazo, el tratamiento con Olmetec Plus debe interrumpirse lo antes posible. El uso de Olmetec Plus está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). No se dispone de experiencia sobre el uso de Olmetec Plus en mujeres embarazadas. Estudios en animales con la combinación olmesartán medoxomilo/ hidroclorotiazida no indicaron efectos teratogénico; sin embargo, mostraron fetotoxicidad (ver sección 5.3).

Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina, administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden causar lesiones fetales y neonatales (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, crecimiento intrauterino retardado) e incluso la muerte. También se notificaron casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contractura de las extremidades. Los estudios experimentales en animales con olmesartán medoxomilo han mostrado que el daño renal se puede producir en la última fase fetal y en la neonatal. El mecanismo es probablemente un resultado de las acciones farmacológicas sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

La hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma y el flujo sanguíneo uteroplacentario. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y se encuentran en la sangre del cordón. Pueden producir desequilibrios electrolíticos fetales y posiblemente otras reacciones que se han observado en adultos. Se han notificado casos de trombocitopenia en recién nacidos e ictericia fetal o neonatal después del tratamiento de las madres con tiazidas. En caso de exposición a Olmetec Plus a partir del segundo trimestre del embarazo, deberá procederse a un estudio del cráneo y de la función renal fetal mediante ecografía.

Lactancia (ver sección 4.3): Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes, pero se desconoce si olmesartán se excreta en la leche materna. Las tiazidas pasan a la leche materna y pueden inhibir la secreción de leche. Por tanto, el uso de Olmetec Plus está contraindicado durante la lactancia materna (ver sección 4.3). Deberá decidirse si interrumpir la lactancia materna o el medicamento, teniendo en cuenta la necesidad del medicamento para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Combinaciones a dosis fija:

En los ensayos clínicos con 1.155 pacientes tratados con la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg, y en 466 pacientes tratados con placebo hasta 21 meses, la frecuencia global de reacciones adversas con la terapia de combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida fue similar a la del placebo. Las interrupciones debidas a reacciones adversas también fueron similares para olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg ­ 20 mg/25 mg (2%) y placebo (3%). La frecuencia global de reacciones adversas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida frente a placebo pareció no estar relacionada con la edad (< 65 años frente a 65 años), sexo o raza, si bien la frecuencia de aparición de mareo fue algo superior en los pacientes con edad mayor o igual a 75 años.

La reacción adversa más frecuente con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg ­ 20 mg/25 mg, y la única reacción adversa cuya frecuencia superó a la de placebo, al menos en el 1%, fue mareo (2,6% olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg ­ 20 mg/25 mg y 1,3% en placebo).

Las reacciones adversas de potencial relevancia clínica se clasifican a continuación según los Grupos Sistémicos y se ordenan por convenio según su frecuencia: frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: hiperuricemia, hipertrigliceridemia.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareo. Poco frecuentes: síncope.

Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: palpitaciones.

Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: rash, eccema.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: debilidad.

Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: disminución de potasio en sangre, aumento de potasio en sangre, aumento de calcio en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de lípidos en sangre.

Parámetros de laboratorio En los ensayos clínicos, los cambios clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio, raramente estuvieron asociados con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida. Durante el tratamiento con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se observaron pequeños aumentos de los valores medios de ácido úrico, de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina, y pequeñas disminuciones de los valores medios de hemoglobina y hematocrito.

Información adicional sobre los componentes individuales:

Las reacciones adversas previamente notificadas con cada uno de los componentes individuales pueden ser reacciones adversas potenciales con Olmetec Plus, incluso si no se observan en los ensayos clínicos con este producto.

Olmesartán medoxomilo:

Experiencia de comercialización

Las reacciones adversas siguientes se han notificado durante la fase de post- comercialización. Estas se clasifican según los Grupos Sistémicos y se ordenan por convenio según su frecuencia: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) incluyendo las notificaciones aisladas.

Grupos Sistémicos Muy raras Trastornos de la sangre y del sistema Trombocitopenia linfático Trastornos del sistema nervioso Mareo, cefalea Trastornos respiratorios torácicos y Tos mediastínicos Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, náuseas, vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Calambres musculares, mialgia conjuntivo Trastornos renales y urinarios Fallo renal agudo e insuficiencia renal (ver Trastornos generales y alteraciones en el Astenia, fatiga, letargia, malestar general lugar de administración Exploraciones complementarias Pruebas anormales de la función renal, tales

Ensayos clínicos

En los estudios en monoterapia doble ciego controlados con placebo, la incidencia general de acontecimientos adversos fue similar con olmesartán medoxomilo y con placebo.

En los estudios en monoterapia controlados con placebo, el mareo fue la única reacción adversa relacionada inequívocamente con el tratamiento (incidencia del 2,5% con olmesartán medoxomilo y del 0,9% con placebo).

En el caso de tratamiento prolongado (2 años), la incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos con olmesartán medoxomilo 10 - 20 mg al día fue del 3,7%.

Los acontecimientos adversos siguientes han sido descritos en todos los ensayos clínicos realizados con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos controlados tanto con principio activo como con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo. Estos acontecimientos se clasifican por órganos y sistemas y se ordenan según su frecuencia tal y como se ha descrito anteriormente.

Trastornos del sistema nervioso central: Frecuentes: mareos. Poco frecuentes: vértigo.

Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: angina de pecho. Raros: hipotensión.

Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes: bronquitis, tos, faringitis, rinitis.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gastroenteritis, náuseas.

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: Poco frecuentes: rash.

Trastornos musculoesqueléticos: Frecuentes: artritis, dolor de espalda, dolor óseo.

Trastornos del sistema urinario: Frecuentes: hematuria, infección del tracto urinario.

Trastornos generales: Frecuentes: dolor torácico, fatiga, síntomas gripales, edema periférico, dolor.

Parámetros de laboratorio

En los estudios de monoterapia controlados frente a placebo, se observó una incidencia algo mayor de hipertrigliceridemia (2,0% frente a 1,1%) y de creatinfosfocinasa elevada (1,3% frente a 0,7%) en el grupo de olmesartán medoxomilo comparado con el grupo de placebo.

Los acontecimientos adversos de laboratorio descritos en todos los ensayos clínicos con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos no controlados con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo, fueron:

Trastornos del metabolismo y nutrición: Frecuentes: aumento de creatinfosfocinasa, hipertrigliceridemia, hiperuricemia. Raros: hiperkalemia.

Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar depleción del volumen, lo cual puede dar lugar a un desequilibrio electrolítico (ver sección 4.4).

Los acontecimientos adversos con el uso de hidroclorotiazida sola incluyen: Infecciones e infestaciones: Raras: sialadenitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (hiponatremia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipokalemia e hipercalcemia), aumento de colesterol y triglicéridos. Poco frecuentes: anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Raras: agitación, depresión, alteraciones del sueño, apatía.

Trastornos del sistema nervioso central: Frecuentes: mareo, confusión. Poco frecuentes: pérdida de apetito. Raras: parestesia, convulsiones.

Trastornos oculares: Raras: xantopsia, visión borrosa transitoria, disminución de lagrimeo.

Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: vértigo.

Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: hipotensión ortostática. Raras: arritmias cardíacas, angeítis necrosantes (vasculitis, vasculitis cutánea), trombosis, embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras: disnea (incluyendo neumonía intersticial y edema pulmonar).

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: irritación gástrica, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, meteorismo y dolor abdominal. Raras: pancreatitis. Muy raras: íleo paralítico.

Trastornos hepatobiliares: Raras: ictericia (colestasis intrahepática), colecistitis aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: reacciones de fotosensibilidad, rash, urticaria. Raras: reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Raras: espasmo muscular, debilidad muscular, paresia. Trastornos renales y urinarios: Raras: disfunción renal, aumento en suero de sustancias que son de excreción renal (creatinina, urea), nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Raras: disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: debilidad, cefalea y fatiga. Raras: fiebre.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre los efectos o tratamiento de la sobredosis con Olmetec Plus. En caso de sobredosis se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización, instaurándose un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas dependen del tiempo que haya transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas se sugiere inducción de emesis y/o lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Se deben controlar con frecuencia los electrolitos y la creatinina en suero. Si se produce hipotensión se colocará al paciente en posición supina y se administrará rápidamente suplementos de sal y líquidos.

Las manifestaciones más probables de la sobredosis con olmesartán serían hipotensión y taquicardia; también se podría producir bradicardia. La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de la sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmias cardíacas acentuadas, asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos.

No hay información disponible sobre la dializabilidad de olmesartán o hidroclorotiazida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II y diuréticos, código ATC C09D A 08.

Olmetec Plus es una combinación de un antagonista de los receptores de angiotensina II, olmesartán medoxomilo, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, disminuyendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado. Una dosis diaria de Olmetec Plus proporciona una disminución gradual y eficaz de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas.

Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1) activo por vía oral. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel fundamental en la fisiopatología de la hipertensión. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictor y secretor de aldosterona de la angiotensina II mediante el bloqueo de su unión al receptor AT1 en los tejidos, incluyendo la musculatura lisa vascular y la glándula suprarrenal. La acción de olmesartán es independiente del origen o la ruta de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (AT1) produce aumento de los niveles plasmáticos de renina y de las concentraciones de angiotensina I y II, y disminución de las concentraciones plasmáticas de aldosterona.

En hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una disminución dosis-dependiente y de larga duración de la presión arterial. No hay indicios de hipotensión tras la primera dosis, ni de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado, ni de efecto hipertensivo de rebote tras la interrupción del tratamiento.

La administración una vez al día de olmesartán medoxomilo proporciona una disminución eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas. La administración una vez al día produjo una disminución de la presión arterial similar a la de la administración dos veces al día con la misma dosis total diaria.

Con el tratamiento continuado, las reducciones máximas de la presión arterial se alcanzaron tras 8 semanas de tratamiento, si bien el efecto reductor de la presión arterial ya fue evidente después de 2 semanas de tratamiento.

El efecto de olmesartán sobre la mortalidad y morbilidad no es todavía conocido.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce completamente. Las tiazidas afectan al mecanismo de la reabsorción tubular renal de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, con los consecuentes aumentos de pérdidas de potasio y bicarbonato en orina, y disminución de potasio en suero. La unión renina- aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto, la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II tiende a contrarrestar la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos. Tras la administración de hidroclorotiazida la diuresis comienza a las 2 horas aproximadamente y el efecto máximo se alcanza en unas 4 horas, mientras que la acción dura de 6 a 12 horas aproximadamente.

Estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida en monoterapia reduce el riesgo cardiovascular de mortalidad y morbilidad.

La combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida produce disminución aditiva de la presión arterial, que generalmente aumenta con la dosis de cada componente. En los datos agrupados de los estudios clínicos controlados con placebo, la administración de asociaciones de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20 mg/12,5 mg y 20 mg/25 mg mostró reducciones medias de la presión arterial sistólica/diastólica de 12/7 mm Hg y 16/9 mm Hg, respectivamente, una vez sustraída la reducción del efecto placebo, y en concentraciones mínimas de fármaco. La edad y el sexo no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la respuesta al tratamiento con la terapia de combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida.

La administración de 12,5 mg y 25 mg de hidroclorotiazida en pacientes insuficientemente controlados con la monoterapia de olmesartán medoxomilo 20 mg produjo reducciones adicionales de la presión arterial sistólica/diastólica en 24 horas, de 7/5 mm Hg y 12/7 mm Hg, respectivamente, medidas por control ambulatorio de la presión arterial, en relación a los valores basales de la monoterapia con olmesartán medoxomilo. Las reducciones medias adicionales de la presión arterial sistólica/diastólica en concentraciones mínimas de fármaco, comparadas con los valores basales de la monoterapia, medidas de forma convencional, fueron 11/10 mm Hg y 16/11 mm Hg, respectivamente.

La eficacia de la terapia de combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se mantuvo durante el tratamiento a largo plazo (un año). La supresión del tratamiento con olmesartán medoxomilo, con o sin tratamiento concomitante con hidroclorotiazida, no produjo hipertensión de rebote.

Actualmente se desconocen los efectos de la combinación a dosis fija de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo es un profármaco que se convierte rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción por el tracto gastrointestinal. No se ha detectado olmesartán medoxomilo sin metabolizar ni ninguna fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en plasma o en heces. La biodisponibilidad absoluta media de los comprimidos de olmesartán fue del 25,6%.

La concentración plasmática máxima (Cmax) media de olmesartán se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral de olmesartán medoxomilo. Las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan de forma lineal al aumentar las dosis orales únicas hasta aproximadamente 80 mg.

Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olmesartán en función del sexo.

Olmesartán presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas (99,7%), pero son escasas las potenciales interacciones clínicamente relevantes por desplazamiento de la fijación a proteínas entre olmesartán y otros principios activos administrados conjuntamente que presentan una elevada fijación a proteínas (lo cual se confirma por la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El grado de unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16 ­ 29 L).

Hidroclorotiazida: Tras la administración oral de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de

MINISTERIO hidroclorotiazida fue de 1,5 a 2 horas. Hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68% y su volumen de distribución aparente es de 0,83 ­ 1,14 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Olmesartán medoxomilo: El aclaramiento plasmático total de olmesartán fue 1,3 l/h (CV, 19%), relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se excretó en orina un 10 - 16% de la radioactividad administrada (en su mayor parte a las 24 horas de la administración de la dosis), y el resto de la radioactividad recuperada se excretó en heces. En función de la disponibilidad sistémica del 25,6%, se puede calcular que la cantidad absorbida de olmesartán, se depura tanto por excreción renal (aproximadamente el 40%) como por excreción hepatobiliar (aproximadamente el 60%). Toda la radioactividad recuperada correspondió a olmesartán. No se detectó ningún otro metabolito significativo. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que una gran proporción de olmesartán se excreta por vía biliar, el uso en pacientes con obstrucción biliar está contraindicado (ver sección 4.3).

La semivida de eliminación terminal de olmesartán estuvo comprendida entre 10 y 15 horas tras la administración oral de dosis múltiples. El estado de equilibrio estacionario se alcanzó tras las primeras dosis y no se observó acumulación tras 14 días de administración repetida. El aclaramiento renal fue aproximadamente de 0,5 ­ 0,7 l/h y fue independiente de la dosis.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza en el hombre y se excreta casi totalmente de forma inalterada por la orina. Aproximadamente el 60% de la dosis oral se elimina de forma inalterada a las 48 horas. El aclaramiento renal es aproximadamente de 250 ­ 300 ml/min. La vida media de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 ­ 15 horas.

Olmetec Plus: La biodisponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida se reduce alrededor de un 20% cuando se administra conjuntamente con olmesartán medoxomilo, sin que ello comporte relevancia clínica. La cinética de olmesartán permanece inalterada por la administración conjunta de hidroclorotiazida.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Ancianos: En pacientes hipertensos, el AUC de olmesartán en el estado de equilibrio estacionario aumentó aproximadamente un 35% en los pacientes ancianos (65 ­ 75 años) y aproximadamente un 44% en los pacientes muy ancianos ( 75 años) en comparación con el grupo de menor edad (ver sección 4.2). Los limitados datos disponibles sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida se reduce tanto en los ancianos sanos como en ancianos hipertensos, en comparación a los voluntarios jóvenes sanos.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, el AUC de olmesartán en el estado estacionario aumentó un 62%, 82% y 179% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con sujetos sanos (ver secciones 4.2, 4.4). La vida media de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Tras la administración oral única, los valores del AUC de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron un 6% y un 65% superiores, respectivamente, a los valores en los controles sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos sanos, en pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 0,26%, 0,34% y 0,41%, respectivamente. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2, 4.4). La insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial tóxico de la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se evaluó en estudios de toxicidad tras la administración de dosis orales repetidas en perros y gatos durante 6 meses. Como sucede con cada principio activo y con otros medicamentos de esta clase, el principal órgano toxicológico diana de la combinación fue el riñón. La combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida indujo cambios renales funcionales (aumentos de nitrógeno ureico y de creatinina en suero). Dosis elevadas produjeron degeneración y regeneración tubular en riñones de gato y perro, probablemente por un cambio en la hemodinamia renal (reducción de la perfusión renal resultante de la hipotensión con hipoxia tubular y degeneración tubular celular). Además, la combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida produjo una reducción de los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina y hematocrito) y una disminución del peso del corazón en ratas. Estos efectos también se han observado en otros antagonistas de los receptores AT1 e inhibidores de la ECA, y parecen haber sido inducidos por la acción farmacológica de dosis elevadas de olmesartán medoxomilo y parecen no ser relevantes en el hombre a las dosis terapéuticas recomendadas.

Los estudios de genotoxicidad realizados con la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida además de con cada uno de los principios activos, no han revelado indicios de actividad genotóxica clínicamente relevante.

El potencial carcinogénico de la combinación olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida no se ha investigado, ya que no hubo evidencia de efectos carcinogénicos relevantes con los dos componentes de forma separada en las condiciones de uso clínico.

No hubo indicios de teratogenicidad en ratones y ratas tratados con la combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida. Como era de esperar con medicamentos de esta clase, se ha observado toxicidad en ratas, manifestada por la reducción significativa del peso corporal fetal, cuando se trataron las ratas durante la gestación con la combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida (ver secciones 4.3 y 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido Talco Hipromelosa Dióxido de titanio (E 171) Óxido de hierro (III) amarillo (E 172) Óxido de hierro (III) rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo - aluminio. Envases de 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 y 10x28 comprimidos recubiertos. Envases con blisters unidosis con precortes de 10, 50 y 500 comprimidos recubiertos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No se requieren instrucciones especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A. C/ Acanto, 22 28045 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Olmetec Plus 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Marzo 2006 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO