PEGASYS 135MCG 1 JER PRECARGADA
Ficha
Información Basica del medicamento
| Principio activo: | PEGINTERFERON ALFA 2A |
| Codigo Nacional: | 747774 |
| Codigo Registro: | 2221005 |
| Nombre de presentacion: | PEGASYS 135MCG 1 JER PRECARGADA |
| Laboratorio: | ROCHE REGISTRATION LIMITED |
| Fecha de autorizacion: | 2002-07-04 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2002-07-04 |
Prospecto
Toda la información del medicamento
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Pegasys, 135 microgramos, solución inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
peginterferón alfa-2a*.........................................................................135 microgramos Cada vial de 1 ml de solución contiene 135 microgramos de peginterferón alfa-2a*. Esta cantidad se refiere a la parte de interferón alfa-2a del peginterferón alfa-2a, sin considerar la pegilación.
* El principio activo, peginterferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2a obtenido mediante tecnología del ADN recombinante de Escherichia Coli con bis [monometoxipolietilenglicol].
La potencia de este producto no debería compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Excipiente: Alcohol Bencílico (10 mg/ 1 ml)
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
La solución es transparente y de incolora a amarilla pálida.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hepatitis B crónica:
Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica con antígeno HBe positivo o antígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis (ver secciones 4.4 y 5.1)
Hepatitis C crónica:
Pegasys está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica con VHC-ARN sérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis compensada y/o coinfectados con VIH clínicamente estable (ver sección 4.4).
En los pacientes con hepatitis C crónica, el modo óptimo en que debe utilizarse Pegasys es en combinación con ribavirina. Esta combinación está indicada tanto en pacientes no tratados anteriormente como en aquellos que han respondido con anterioridad al interferón alfa y que han recaído después de suspender la terapia.
La monoterapia está indicada fundamentalmente en caso de intolerancia o contraindicaciones frente a la ribavirina.
2 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C.
Cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de la ribavirina.
Dosis a administrar y duración del tratamiento
Hepatitis B crónica:
La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivo como para AgHBe-negativo, es de 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas por administración subcutánea en el abdomen o muslo.
Hepatitis C crónica:
La dosis recomendada de Pegasys es de 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia.
La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la tabla 1. La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento combinado con ribavirina en la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con genotipos del VHC-1, que tengan ARN-VHC detectable en la semana 4 independientemente de la carga viral antes del tratamiento, deben recibir 48 semanas de tratamiento. Se puede considerar un tratamiento de 24 semanas en pacientes infectados por - genotipo 1 con baja carga viral basal ( 800.000 IU/mL) o - genotipo 4 que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24 de tratamiento. No obstante, la duración de 24 semanas en total de tratamiento puede estar asociado a un mayor riesgo de recaída que con un tratamiento de 48 semanas de duración (ver sección 5.1). Para decidir la duración del tratamiento en estos pacientes, se debe tener en cuenta la tolerabilidad de la terapia combinada y factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. En pacientes con genotipo 1 y alta carga viral basal (HVL) (>800.000 IU/mL) que sean ARN-VHC negativo en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24, se debe considerar incluso con mayor precaución el acortar la duración del tratamiento, ya que los escasos datos disponibles sugieren que esto puede impactar negativamente de forma significativa en la respuesta viral sostenida.
Los pacientes infectados con genotipo del VHC 2 o 3 con ARN-VHC detectable en la semana 4 deben recibir tratamiento durante 24 semanas independientemente de la carga viral antes del tratamiento. Puede considerarse un tratamiento durante solamente 16 semanas en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 o 3 con baja carga viral basal ( 800.000 IU/mL) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento y permanezcan VHC negativos hacia la semana 16. En general, un tratamiento de 16 semanas puede asociarse a una posibilidad más baja de respuesta y está asociado a un riesgo más elevado de recaída que un tratamiento de 24 semanas de duración (ver sección 5.1). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerabilidad del tratamiento de combinación y la presencia de factores pronósticos o clínicos adicionales tales como el grado de fibrosis, cuando se consideren desviaciones en la duración del tratamiento de 24 semanas estándar. Debe considerarse con mayor precaución la reducción de la duración del tratamiento en pacientes infectados con el genotipo 2 o 3 con alta carga viral basal (> 800.000 IU/mL) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento, ya que esto podría repercutir de forma significativamente negativa en la respuesta viral sostenida (ver Tabla 1).
3 Los datos disponibles para pacientes infectados con genotipo 5 ó 6 son limitados, por consiguiente se recomienda el tratamiento combinado con 1000 mg/1200 mg de ribavirina durante 48 semanas.
Tabla 1: Recomendaciones Posológicas para el Tratamiento Combinado en Pacientes con VHC Genotipo Dosis de Pegasys Dosis de Ribavirina Duración Genotipo1 LVL 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 24 semanas o con RVR* 48 semanas Genotipo 1 HVL 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 48 semanas con RVR* Genotipo 4 con 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 24 semanas o RVR* 48 semanas Genotipo 1 ó 4 sin 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 48 semanas RVR* Genotipo 2 o 3 sin 180 microgramos 800 mg 24 semanas RVR** Genotipo 2 o 3 180 microgramos 800 mg 16 semanas o 24 LVL con RVR** semanas Genotipo 2 o 3 180 microgramos 800 mg 24 semanas HVL con RVR** *RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable en la semana 24;
**RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC negativo) hacia la semana 4 LVL: 800.000 IU/mL, HVL= > 800.000 IU/mL
Se desconoce la repercusión clínica última de un tratamiento inicial reducido de 16 semanas frente al de 24 semanas, teniendo en cuenta la necesidad de retratamiento en pacientes no respondedores y en los que han recaído.
La duración recomendada de Pegasys en monoterapia es de 48 semanas.
Pacientes coinfectados VIH-VHC La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 miligramos de ribavirina, es de 180 microgramos una vez por semana por vía subcutánea, independientemente del genotipo. Actualmente está siendo estudiada, la seguridad y la eficacia de la terapia en combinación con dosis de ribavirina superiores a 800 miligramos diarios. No ha sido estudiado suficientemente una duración de tratamiento inferior a 48 semanas.
Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de VHC-ARN ha mostrado ser predictiva de una respuesta sostenida (ver Tablas 2 y 6).
Tabla 2: Valor Predictivo de la Respuesta Virológica al Régimen de Dosis Recomendado en Tratamiento Combinado con Pegasys en la semana 12 Genotipo Negativo Positivo No respuesta Respuesta en la semana Genotipo 1 102 97 467 271 (N=569) (97/102) (271/467) Genotipo 2 y 3 3 3 93 81 (N=96) (3/3) (81/93)
El valor predictivo negativo de la respuesta sostenida en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia fue del 98%. Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC tras haber sido tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45% (50/110) y 70% (59/84) en pacientes que recibieron tratamiento combinado, coinfectados con VIH-VHC con genotipo 1 y genotipos 2/3.
Ajuste de dosis ante reacciones adversas
Aspectos generales Si fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves (clínicas y/o de laboratorio) se recomienda reducir la dosis inicial a 135 microgramos. Sin embargo, en algunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 ó 45 microgramos. Se puede considerar aumentar la dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que disminuye la gravedad de la reacción adversa (Ver secciones 4.4 y 4.8).
Hematológicas (ver también Tabla 3) Se recomienda reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es <750/mm3. En pacientes con Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC) <500/mm3 se debe suspender el tratamiento hasta que los valores de ANC vuelvan a ser >1000/mm3. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 microgramos de Pegasys y monitorizar el recuento de neutrófilos.
Se recomienda reducir la dosis a 90 microgramos si el recuento de plaquetas es < 50.000/mm3. Se recomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles < 25.000/mm3.
Recomendaciones especiales para el tratamiento de la anemia surgida durante el tratamiento: la dosis de ribavirina se reducirá a 600 miligramos/día (200 miligramos por la mañana y 400 miligramos por la noche) en las siguientes situaciones: 1) pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <10 g/dl pero 8,5 g/dl; ó 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable que experimenten un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl durante al menos 4 semanas consecutivas, en cualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. La administración de ribavirina se retirará en cualquiera de estos casos: 1) pacientes sin enfermedad cardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <8,5 g/dl; 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen <12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anemia revierte, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a dosis de 600 miligramos al día e incrementarla hasta 800 miligramos al día a juicio del médico. Se desaconseja volver a administrar la posología original.
Tabla 3: Ajuste de dosis en caso de reacción adversa (para más detalles, consulte el texto) Recuento absoluto de neutrófilos Recuento de plaquetas Hemoglobina - ausencia de cardiopatía
<12 g/dl a pesar Hemoglobina - cardiopatía estable
En caso de intolerancia a la ribavirina, se continuará la monoterapia con Pegasys.
Función hepática Es habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de función hepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Como ocurre con otros interferones alfa, se han observado aumento de niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. En los ensayos clínicos de hepatitis C crónica, se han observado aumentos aislados de ALT ( 10x LSN, o 2x NB para pacientes con unos NB de ALT 10x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con la terapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 microgramos. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (ver sección 4.4).
En pacientes con hepatitis B crónica, no son raras las subidas transitorias de niveles de ALT excediendo en ocasiones 10 veces el límite superior de la normalidad, y pueden reflejar aclaración inmune. Normalmente, no se debe iniciar el tratamiento si la ALT es >10 veces el límite superior normal. Se debería considerar la continuación del tratamiento con una monitorización mas frecuente de la función hepática durante las subidas transitorias de ALT. Si se reduce la dosis, o si se retira Pegasys, se puede continuar con la terapia una vez que el pico disminuya (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Ancianos El tratamiento de pacientes ancianos con Pegasys no requiere modificar la posología recomendada de 180 microgramos una vez por semana (ver sección 5.2).
Pacientes menores de 18 años No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Pegasys en esta población. Pegasys está contraindicado en neonatos y niños menores de 3 años, por contener alcohol bencílico como excipiente (ver secciones 4.3 y 4.4)
Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con enfermedad renal terminal, se debe utilizar una dosis inicial de 135 microgramos (ver sección 5.2). Con independencia de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, estos pacientes
deben ser monitorizados así como deben llevarse a cabo reducciones pertinentes de la dosis de Pegasys si en el transcurso del tratamiento aparecen reacciones adversas.
Pacientes con insuficiencia hepática Se ha demostrado la eficacia y la inocuidad de Pegasys para los enfermos con cirrosis compensada (p.ej. Child-Pugh A). No se ha evaluado, sin embargo, Pegasys entre pacientes con cirrosis descompensada (p.ej. Child Pugh B o C o varices esofágicas hemorrágicas) (ver sección 4.3).
La clasificación de Child-Pugh divide a los pacientes en grupos A, B y C, o "Leve", "Moderado" y "Grave" correspondiendo a puntuaciones de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente.
Evaluación modificada Evaluación Grado de anormalidad Puntuación Encefalopatía Ninguno 1 Ascitis Ausencia S-Bilirrubina <2 (mg/dl) 2.0-3
1 (Unidad del SI = <34 mol/l) 2 S-Albúmina (g/dl) >3.5 INR <1.7 1 *Graduación de acuerdo con Trey, Burns y Saunders (1966)
4.3 Contraindicaciones
· Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a alguno de los excipientes · Hepatitis autoinmune · Disfunción hepática grave o cirrosis descompensada · Recién nacidos y niños de hasta 3 años a causa del alcohol bencílico contenido como excipiente (ver sección 4.4 para alcohol bencílico) · Historia de enfermedad cardiaca previa grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4) · Está contraindicado iniciar el tratamiento con Pegasys en pacientes VIH-VHC con cirrosis y un índice Child-Pugh 6
En caso de que Pegasys se utilice en combinación, consulte también la ficha técnica de la ribavirina si desea obtener información sobre sus contraindicaciones.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): Se han observado efectos graves en el SNC, concretamente depresión, ideación suicida e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento con Pegasys e incluso tras la interrupción del tratamiento, principalmente durante el periodo de seguimiento de 6 meses. Se han observado otros efectos sobre el SNC con los interferones alfa, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas), confusión y
7 alteraciones del estado mental. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. Si estos síntomas aparecen, el médico prescriptor debe tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y se debe considerar la necesidad de un tratamiento terapéutico adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran o se aprecia ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento con Pegasys y controlar al paciente, con el tratamiento psiquiátrico adecuado.
Pacientes con existencia o con historial de acontecimientos psiquiátricos graves: Si se considera necesario el tratamiento con Pegasys en pacientes con existencia o con historial de acontecimientos psiquiátricos graves, éste solamente se debe iniciar tras haber garantizado un diagnóstico individualizado apropiado y un tratamiento terapéutico de los acontecimientos psiquiátricos.
Cuando Pegasys se combine con la ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de la ribavirina.
A todos los pacientes de los ensayos de hepatitis C crónica, se les practicó una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en ciertos casos (p.ej. pacientes con genotipo 2 ó 3) el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deben consultar las guías actuales de tratamiento sobre si es necesario realizar una biopsia hepática antes del tratamiento.
En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre como media a una velocidad más lenta que en los pacientes con niveles elevados de transaminasas. Esto se debería considerar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión de tratar o no.
Excipiente: Alcohol Bencílico. Pegasys está contraindicado en recién nacidos y niños de hasta 3 años por contener alcohol bencílico como excipiente.
Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamiento Antes de comenzar la terapia con Pegasys, se recomienda la realización de pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes.
Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento: Recuento de plaquetas 90.000/mm3 - Recuento absoluto de neutrófilos 1.500/mm3 - - Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4).
Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas. Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con Pegasys se ha asociado tanto con una disminución del recuento total de leucocitos (WBC) como del recuento absoluto de neutrófilos (ANC), que generalmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento (ver sección 4.8). Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminución del ANC fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia (ver sección 4.2), en la mayoría de los pacientes se alcanzaron valores normales en la semana octava y todos los pacientes recuperaron los niveles basales después de la semana 16 aproximadamente.
El tratamiento con Pegasys se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cual retornó a los niveles previos al tratamiento durante el periodo de observación post-tratamiento (ver sección 4.8). En algunos casos es necesario modificar la dosis (ver sección 4.2).
En el 15% de los pacientes con hepatitis C crónica en ensayos clínicos en tratamiento combinado de Pegasys con ribavirina se ha observado la aparición de anemia (hemoglobina <10 g /dl). La frecuencia depende de la duración y dosis del tratamiento con ribavirina (ver sección 4.8). El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina.
Como ocurre con otros interferones se recomienda prudencia cuando se administre Pegasys junto con otros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor.
Sistema endocrino Con el empleo de interferones alfa, incluido Pegasys, se han observado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con Pegasys, deberán medirse los niveles de TSH y T4. El tratamiento con Pegasys podrá iniciarse o continuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medicación. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea (ver sección 4.8). Como ocurre con otros interferones, se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con Pegasys (ver sección 4.8). Los pacientes con estas alteraciones que no puedan ser controlados de manera efectiva con la medicación, no deben comenzar el tratamiento con Pegasys en monoterapia ni con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento y que no puedan ser controlados con la medicación deben interrumpir el tratamiento con Pegasys o con Pegasys en combinación con ribavirina.
Sistema cardiovascular El tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido, se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Pegasys si el enfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina (ver sección 4.2).
Función hepática Se debe considerar la retirada de Pegasys en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento. Al igual que otros interferones alfa, se ha observado aumento de los niveles de ALT por encima del nivel basal en pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de la bilirrubina directa (ver secciones 4.2 y 4.8).
En la hepatitis B crónica, a diferencia de la hepatitis C crónica, no son poco frecuentes las exacerbaciones de la enfermedad durante el tratamiento y se caracterizan por incrementos transitorios y potencialmente significativos de ALT sérica. En ensayos clínicos con Pegasys en VHB, las elevaciones pronunciadas de transaminasas se acompañaron de leves cambios en otros parámetros de la función hepática y sin evidencia de descompensación hepática. Aproximadamente en la mitad de los casos de elevación que excedieron 10 veces el límite superior normal, la dosis de Pegasys se redujo o el tratamiento fue retirado hasta que las elevaciones de transaminasas disminuyeron, mientras que en el resto de casos no se modificó el tratamiento. Se recomendó una monitorización mas frecuente de la función hepática en todos los casos.
Hipersensibilidad Se han descrito de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata seria (p.ej., urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento.
Enfermedad autoinmune Durante el tratamiento con interferón alfa se ha comunicado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes pueden presentar un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el beneficio-riesgo del tratamiento continuado con interferón (ver también Sistema Endocrino en las secciones 4.4 y 4.8).
9 Fiebre/Infecciones Dado que la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudo-gripal observado habitualmente durante el tratamiento con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, en particular infecciones de tipo grave (bacterianas, víricas, fúngicas) especialmente en pacientes con neutropenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa incluyendo Pegasys. Se debe iniciar inmediatamente un tratamiento anti-infeccioso adecuado y se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Cambios oculares Al igual que con otros interferones, se han observado con Pegasys en raras ocasiones, retinopatías, incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica y obstrucción de las venas o de las arterias retinianas que pueden dar lugar a pérdida de visión. A todos los pacientes se les deberá realizar un examen oftalmológico basal. Cualquier paciente que manifieste un descenso o pérdida de la visión debe someterse a examen oftalmológico rápido y completo. Los pacientes con trastornos oftalmológicos preexistentes (ej., retinopatía diabética o hipertensiva) deberán tener exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Pegasys. El tratamiento con Pegasys se suspenderá definitivamente si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimenta un deterioro de las mismas.
Trastornos pulmonares Como ocurre con otros interferones alfa, durante la terapia con Pegasys se han observado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar.
Trastornos de la piel El empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. Pegasys debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, y en casos de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la retirada del tratamiento.
Trasplante No se han investigado la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Pegasys en enfermos sometidos a trasplante de hígado.
Pacientes coinfectados VIH-VHC Por favor consulte la ficha técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de forma concomitante con el tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con Pegasys, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3% (12/398).
Los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica. Por ello se deberá tener precaución cuando se añada Pegasys y ribavirina al tratamiento con TARGA (ver Ficha Técnica de ribavirina).
Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con ribavirina en combinación con interferones, incluido Pegasys. Las variables basales que pueden asociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddI).
No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).
10 Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a una puntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor.
En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/microlitro. Por tanto, se debe garantizar la precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.
Trastornos dentales y periodontales Se han comunicado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento con Pegasys en combinación con ribavirina. Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la boca durante el tratamiento a largo plazo con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes deben cepillarse los dientes adecuadamente dos veces al día y tener revisiones dentales de manera periódica. Además algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estas reacciones ocurren, se debe aconsejar a los pacientes que después se enjuaguen la boca.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos
La administración de Pegasys 180 microgramos una vez por semana durante 4 semanas en varones sanos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquina y tolbutamida, lo que indica que Pegasys carece de efecto in vivo sobre la actividad metabólica de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450.
En el mismo estudio, se observó un aumento del 25% en el AUC de teofilina (marcador de la actividad del citocromo P450 1A2) lo cual demuestra que Pegasys es un inhibidor de la actividad del citocromo P450 1A2. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustes apropiados de la dosis de teofilina en aquellos pacientes que tomen teofilina y Pegasys concomitantemente. La interacción máxima entre Pegasys y teofilina se produce, probablemente, tras más de 4 semanas de tratamiento con Pegasys.
Los datos de subestudios farmacocinéticos de ensayos principales de fase III no revelaron ninguna interacción farmacocinética de lamivudina con Pegasys en pacientes HBV o entre Pegasys y ribavirina en pacientes HCV.
En un estudio farmacocinético de 24 pacientes con VHC que estaban recibiendo de forma concomitante terapia de mantenimiento con metadona (dosis media de 95 mg; intervalo de 30 mg a 150 mg), el tratamiento con Pegasys 180 microgramos por vía subcutánea una vez a la semana durante 4 semanas, se asoció con unos niveles medios de metadona que eran entre un 10% y un 15% superiores al valor basal. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar la aparición de signos y síntomas de toxicidad por metadona en estos pacientes. Especialmente en pacientes tratados con altas de dosis de metadona se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QT.
Pacientes coinfectados VIH-VHC No se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientes coinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).
No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5´-trifosfato) se ve incrementada in vitro cuando la
11 didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se han comunicado casos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlacticemia sintomática /acidosis láctica.
Se han notificado casos de exacerbación de la anemia debido a ribavirina cuando zidovudina forma parte del tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar la sustitución de la zidovudina en el tratamiento antirretroviral combinado, si éste ha sido previamente establecido. Esto es especialmente importante en pacientes con historial conocido de anemia inducida por zidovudina.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos adecuados sobre el uso de peginterferón alfa-2a en mujeres embarazadas. Los estudios con animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado efectos tóxicos sobre la función reproductora (ver sección 5.3); se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Pegasys sólo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
Se desconoce si los componentes del medicamento se excretan en la leche materna. Debido a posibles reacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
Uso con ribavirina Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas. Se deberá tener una precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes o en las parejas de pacientes masculinos que estén tomando Pegasys en combinación con ribavirina. Tanto las pacientes femeninas en edad fértil como sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la finalización del mismo. Tanto los pacientes masculinos como sus parejas femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la finalización del mismo. Por favor lea la ficha técnica de ribavirina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Pegasys sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se debe advertir a los pacientes que presenten mareos, confusión, somnolencia o fatiga que deben evitar conducir o manejar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Experiencia obtenida en los ensayos clínicos
Hepatitis C crónica
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys es similar a las comunicadas con interferón alfa-2a (ver Tabla 4). Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys 180 microgramos fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o interrupción del tratamiento.
Hepatitis B crónica:
En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridad para Pegasys en hepatitis B crónica (HBC) fue similar al observado en hepatitis C crónica. Con excepción de pirexia la frecuencia de la mayoría de las reacciones adversas comunicadas fue notablemente inferior en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia en comparación con pacientes con VHC tratados también con Pegasys en monoterapia (ver Tabla 4). El 88% de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas en comparación con el 53% de los
12 pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6% de los pacientes tratados con Pegasys y 4% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos graves durante los ensayos. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys debido a reacciones adversas o anomalías de laboratorio, mientras que menos del 1% abandonó el tratamiento con lamivudina por esta misma razón. Las tasas de abandono en pacientes con cirrosis fueron similares a los de la población total en cada grupo de tratamiento.
Hepatitis C crónica y Co-infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana:
En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de efectos adversos clínicos comunicados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. Se han comunicado reacciones adversas en 1% a 2% de los pacientes VIH-VHC tratados con Pegasys en combinación con ribavirina: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con Pegasys se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos sobre seguridad (N= 51) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/microlitro.
La Tabla 4 resume los efectos adversos comunicados con Pegasys en monoterapia en HBC o HCC y con Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes con VHC.
Tabla 4: Efectos Adversos Comunicados con Pegasys en Monoterapia para VHB o VHC o en combinación con ribavirina para pacientes con VHC Sistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raros corporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/10000 Infecciones e Infección de las vías Neumonía, Endocarditis, otitis infestaciones respiratorias altas, infecciones de externa
Neoplasias Tumor hepático benignas y malignas
Trastornos del Trombocitopenia, Pancitopenia Anemia aplásica sistema linfático anemia, y sanguíneo linfoadenopatía
Trastornos del Sarcoidosis, Anafilaxia, Lupus Púrpura sistema tiroiditis eritematoso trombocitopénica inmunitario sistémico, artritis idiopática o
Trastornos Hipotiroidismo, Diabetes Cetoacidosis endocrinos hipertiroidismo diabética
Trastornos del Anorexia Deshidratación metabolismo y de la nutrición
Sistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raros corporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/10000 1/10 1/1000 a 1/100 < 1/1000 Trastornos Depresión*, Trastornos Ideación Suicidio, trastornos psiquiátricos ansiedad, emocionales, suicida, psicóticos. insomnio* alteraciones del alucinaciones Trastornos del Cefalea, Alteración de la Neuropatía Coma, sistema nervioso mareos*, memoria, periférica convulsiones, , dificultad síncope, debilidad, parálisis facial para migrañas, concentrarse hipoestesia,
Trastornos Visión borrosa, Hemorragia Neuropatía óptica, Pérdida de visión oculares dolor ocular, retiniana, edema de papila,
Trastornos del Vértigo, otalgia Pérdida de oído y del audición laberinto
Trastornos Taquicardia, Infarto de cardiacos palpitaciones, miocardio,
Trastornos Sofocos Hipertensión Hemorragia vasculares cerebral, vasculitis
Trastornos Disnea, tos Disnea de esfuerzo, Respiración Neumonitis respiratorios, epistaxis estenótica intersticial torácicos y nasofaringitis, incluyendo mediastínicos congestión sinusal, desenlace fatal,
Sistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raros corporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/10000 1/10 1/1000 a 1/100 < 1/1000 Trastornos Diarrea*, Vómitos, dispepsia, Hemorragia Úlcera péptica, gastrointestinales nauseas*, disfagia, ulceración digestiva pancreatitis dolor bucal, hemorragia abdominal* gingival, glositis,
Trastornos Disfunción Insuficiencia hepatobiliares hepática hepática, colangitis, Trastornos de la Alopecia, Rash, aumento de la Necrolisis piel y del tejido dermatitis, sudoración, epidérmica tóxica, subcutáneo prurito, psoriasis, urticaria, síndrome de Trastornos Mialgia, Dolor de espalda, Miositis musculoesqueléti artralgia artritis, debilidad cos y del tejido muscular, dolores conjuntivo óseos, dolor de Trastornos Insuficiencia renal renales y urinarios Trastornos del Impotencia aparato reproductor y de la mama
Trastornos Pirexia, Dolor torácico, generales y escalofríos*, enfermedad alteraciones en el dolor*, pseudogripal, lugar de la astenia, malestar general, administración fatiga, letargia, sofocos, Exploraciones Pérdida de peso complementarias Lesiones Sobredosis traumáticas e intoxicaciones
*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (1/100 a < 1/10) en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia
Efectos adversos post-comercialización
Trastornos del Sistema Nervioso: Isquemia cerebral: frecuencia desconocida.
Trastornos Oculares: Desprendimiento de retina seroso: frecuencia desconocida.
15 Al igual que sucede con otros interferones alfa, se ha comunicado desprendimiento de retina seroso con Pegasys.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Rabdomiólisis: frecuencia desconocida.
Anomalías de laboratorio El tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT, incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrolitos, hipocalemia, hipopotasemia, hipofosfatemia y elevación de triglicéridos (ver sección 4.4). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamiento combinado con ribavirina, un 2% de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALT que condujeron a una modificación de la dosis o discontinuación del tratamiento.
El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoran al modificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha observado neutropenia de carácter moderado (ANC: 0,749 0,5 x 109/l) y grave (ANC: <0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y en el 5% (41/887) de los enfermos que recibieron 180 microgramos de Pegasys y 1000/1200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas respectivamente.
Anticuerpos anti-interferón El 1-5% de los enfermos tratados con Pegasys presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón. Como con otros interferones, se vio una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en hepatitis B crónica. Sin embargo en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuesta terapéutica.
Función tiroidea El tratamiento con Pegasys se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (ver sección 4.4). La frecuencia observada (4,9%) entre los enfermos que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) se asemeja a la descrita con otros interferones.
Anomalías de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación, respectivamente.
4.9 Sobredosis
Se han observado casos de sobredosis que consistieron en la administración de dos inyecciones en días consecutivos (en vez de dosis semanales) hasta inyecciones diarias durante 1 semana (es decir, 1260 microgramos/semana). Ninguno de estos pacientes experimentó reacciones inusuales, graves o que limitaran el tratamiento. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 microgramos en ensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica, respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia, de forma consecuente con la terapia con interferón.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunoestimulante/Citoquina, código ATC: L03AB11
La conjugación del reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con el interferón alfa-2a da lugar a un interferón alfa-2a pegilado (Pegasys). Pegasys posee una actividad antivírica y antiproliferativa in vitro característica del interferón alfa-2a.
El interferón alfa-2a se conjuga con bis-[monometoxipolietilenglicol] con un grado de sustitución de un mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, de los que la porción proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da.
Los valores de ARN del VHC disminuyen de manera bifásica entre los enfermos con hepatitis C que responden al tratamiento con 180 microgramos de Pegasys. La primera fase tiene lugar 24 a 36 horas después de la administración de la primera dosis de Pegasys y es seguida por la segunda que continua en las 4 a 16 semanas posteriores si el enfermo alcanza una respuesta sostenida. La ribavirina no ejerce un efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento entre los enfermos que reciben la asociación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa simple.
Hepatitis B crónica:
Resultados de los ensayos clínicos Todos los ensayos clínicos reclutaron pacientes con hepatitis B crónica que tuvieran replicación viral activa medida por el ADN del VHB, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática consistente con hepatitis crónica. El estudio WV16240 reclutó pacientes que eran positivos para AgHBe, mientras que el estudio WV16241 reclutó pacientes que eran negativos para AgHBe y positivos para anti-HBe. En ambos estudios la duración del tratamiento fue 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas sin tratamiento. Ambos estudios comparaban Pegasys más placebo vs. Pegasys más lamivudina vs. lamivudina sola. No se incluyeron pacientes co-infectados VHB-VIH en estos ensayos clínicos.
Las tasas de respuesta al final del seguimiento de los dos estudios se presentan en la Tabla 5. En el estudio WV16240, los parámetros de eficacia primarios fueron la seroconversión del AgHBe y el ADN del VHB por debajo 105 copias/ml. En el estudio WV16241, los parámetros de eficacia primarios fueron la normalización de ALT y el ADN del VHB por debajo de 2 x 104 copias/ml. El ADN del VHB fue medido por el ensayo COBAS AMPLICOR HBV MONITORTM (límite de detección 200 copias/ml).
Un total de 283/1351 (21%) pacientes tenían fibrosis avanzada o cirrosis, 85/1351 (6%) tenían cirrosis. No hubo diferencia en la tasa de respuesta entre estos pacientes y aquellos sin fibrosis avanzada o cirrosis.
Tabla 5: Respuesta Serológica, Virológica y Bioquímica en Hepatitis B Crónica
Parámetros de Pegasys Pegasys Lamivudina Pegasys Pegasys Lamivudina Respuesta Seroconversión 27% 19% N/A N/A N/A AgHBe
32% # 43% # Respuesta ADN 34% 22% 44% 29% VHB *
41% # 59% # Normalización 39% 28% 60% 44% ALT
3% # Seroconversión 3% 0% 3% 2% 0% AgHBs
* Para pacientes AgHBe-positivos: ADN VHB < 105 copias/ml Para pacientes AgHBe-negativo /anti-HBe-positivo: ADN HBV < 2 x 104 copias/ml
# valor de p (vs. lamivudina) < 0.01 (Test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel)
La respuesta histológica fue similar en los tres grupos de tratamiento en cada estudio, sin embargo, los pacientes que mostraban una respuesta sostenida 24 semanas después del fin del tratamiento fueron también los que significativamente tenían mas probabilidad de mostrar una mejora histológica.
Todos los pacientes que completaron los estudios de fase III fueron elegibles para participar en un estudio de seguimiento a largo plazo (WV16866). Entre pacientes del estudio WV16240, que recibieron Pegasys en monoterapia y participaron en el estudio de seguimiento a largo plazo, la tasa de seroconversion del AgHBe sostenida 12 meses después de finalizar el tratamiento fue del 48% (73/153). En lo pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia en el estudio WV16241, las tasas de respuesta del ADN VHB y de la normalización de ALT 12 meses después de finalizar el tratamiento fueron respectivamente 42% (41/97) y 59% (58/99).
Hepatitis C crónica
Predicción de la respuesta Para la predictabilidad de la falta de respuesta, por favor consultar el apartado 4.2, en la Tabla 2.
Dosis-respuesta en monoterapia En pacientes con cirrosis, la dosis de 180 microgramos se asoció con una respuesta virológica sostenida superior, en una comparación directa con la de 90 microgramos, pero en un estudio en pacientes no cirróticos se obtuvieron resultados muy similares con dosis de 135 microgramos y 180 microgramos.
Ensayos Clínicos de soporte En todos los ensayos clínicos se reclutaron pacientes naive con interferón, con hepatitis C confirmada por niveles de VHC ARN detectables en suero, niveles elevados de ALT (con excepción del estudio NR16071) y biopsia hepática confirmando hepatitis crónica. El estudio NV15495 reclutó de forma especifica pacientes con un diagnóstico histológico de cirrosis (alrededor del 80%) o transición hacia cirrosis (sobre el 20%). En el estudio NR15961, se incluyeron solamente pacientes coinfectados con VIH-VHC (ver Tabla 12). Estos pacientes tenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio de células T-CD4 fue de alrededor de 500 células/µl. Se están realizando ensayos clínicos en pacientes que no respondieron al tratamiento y pacientes con recaídas.
Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientes monoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC consultar las Tablas 6, 7, 8 y Tabla 12, respectivamente. La respuesta virológica se definió por VHC ARN indetectable, medido por el test de COBAS AMPLICOR® HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y una respuesta sostenida de una muestra negativa aproximadamente 6 meses después del final del tratamiento.
Tabla 6: Respuesta virológica en Pacientes con VHC
No cirróticos y cirróticos Cirróticos No cirróticos y cirróticos
Ensayo NV15496 + Ensayo NV15495 Ensayo Ensayo NV15801 NV15497 + NV15801 NV15942 Pegasys Interferón Pegasys Interferón Pegasys Pegasys Interferón 180 mcg 6 MUI/3 MU 3 MUI 3 MUI
(N=701) (N=478) (N=87) (N=88) (N=436) (N=453) (N=444) 48 48 48 48 48 48 48 semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas
Respuesta al 55 - 69% 22 - 28% 44% 14% 68% 69% 52% final del tratamiento
Respuesta 28 - 39% 11 - 19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** total sostenida * 95% CI for difference: 11% a 33%p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.001 ** 95% CI for difference: 3% a 16%p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.003
Las respuestas virológicas de pacientes monoinfectados con VHC tratados con Pegasys en monoterapia y con Pegasys en combinación con ribavirina en relación al genotipo y la carga viral antes del tratamiento y en relación al genotipo, carga viral antes del tratamiento y respuesta virológica rápida en la semana 4, se resumen en la Tabla 7 y Tabla 8, respectivamente. Los resultados del estudio NV15942 proporcionan la justificación para recomendar el régimen de tratamiento en base al genotipo, carga viral basal y respuesta virológica en la semana 4 (ver Tablas 1, 7 y 8). La diferencia entre las dosis del tratamiento no se vieron influenciadas por la presencia/ausencia de cirrosis, por lo tanto las recomendaciones para los genotipos 1, 2 ó 3 son independientes de esta característica basal.
Tabla 7: Respuesta Virológica Sostenida Basada en el Genotipo y la Carga Viral antes del tratamiento en Pacientes con VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación con Ribavirina
24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas
29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285) Genotipo 1 Carga viral baja 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) Carga viral alta 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)
84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) Genotipo 2/3 Carga viral baja 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) Carga viral alta 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Genotipo 4
Baja carga viral= 800.000 IU/mL; Alta carga viral= > 800.000 IU/mL * Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg, 48 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 1.52 (1.07 a 2.17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.020 * Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 24 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 2.12 (1.30 a 3.46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.002.
La posibilidad de considerar acortar la duración del tratamiento a 24 semanas en pacientes con genotipo 1 y 4 se estudió en base a la respuesta virológica sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4, en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 8).
Tabla 8: Respuesta Virológica Sostenida basada en una Respuesta Viral Rápida en la semana 4 en Paciente con VHC Genotipo 1 y 4 después de ser tratados con Pegasys en Combinación con Ribavirina Genotipo 1 RVR Carga viral baja 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Carga viral alta 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotipo 1 sin RVR Carga viral baja 27% (12/44) 50% (31/62) - Carga viral alta 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotipo 4 RVR
(3/6) (4/6) - Genotipo 4 sin RVR
Carga viral baja= 800.000 IU/mL; Carga viral alta= > 800.000 IU/mL RVR= Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable en la semana 24
Aunque limitado, los datos indicaron que una disminución del tratamiento a 24 semanas podría estar asociado con un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 9).
Tabla 9: Recaída de la Respuesta Virológica al final del Tratamiento en Pacientes con Respuesta Virológica Rápida Genotipo 1 RVR
Carga viral baja 3.8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Carga viral alta 25% (1/4) 9.1% (2/22) 0% (0/7) Genotipo 4 RVR
Se examinó la posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 16 semanas en pacientes con genotipo 2 o 3 sobre la base de una respuesta virológica sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida hacia la semana 4 en el ensayo NV17317 (ver Tabla 10).
En el ensayo NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 o 3, todos los pacientes recibieron Pegasys 180 g por vía subcutánea semanalmente y una dosis de ribavirina de 800 mg y se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento durante 16 o 24 semanas. En general, el tratamiento durante 16 semanas dio lugar a una respuesta viral sostenida más baja (65%) que el tratamiento durante 24 semanas (76%) (p < 0,0001).
La respuesta viral sostenida alcanzada con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamiento fue también examinada en un análisis retrospectivo de subgrupo de pacientes que eran ARN-VHC negativos hacia la semana 4 y tenían una carga viral baja en el estado basal (ver Tabla 10).
Tabla 10. Respuesta Virológica Sostenida General y Basada en una Respuesta Viral Rápida en la Semana 4 en Pacientes con VHC Genotipo 2 o 3 después de ser tratados con Pegasys en Combinación con Ribavirina Pegasys 180 g Diferencia de valor p Genotipo 2 o 3 Genotipo 2 o 3 RVR Carga viral baja 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12% ; 0,9%] P=0,11 Carga viral alta 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9% ; -3,6%] P=0,002
Carga viral baja= 800.000 IU/mL en el estado basal; Carga viral alta = > 800.000 IU/mL en el estado basal, RVR = respuesta viral rápida (ARN-VHC negativo) hacia la semana 4.
Los datos indicaron que la reducción del tratamiento a 16 semanas está asociado a un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 11).
Tabla 11: Recaída de la Respuesta Virológica al final del Tratamiento en Pacientes con Genotipo 2 o 3 con una Respuesta Viral Rápida Pegasys 180 g Diferencia de valor p Genotipo 2 o 3 RVR Carga viral baja 6% (10/155) 1% (2/141) 5% [0,6% ; 10,3%] P=0,04 Carga viral alta 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6% ; 17,4%] P=0,0002
La eficacia superior de Pegasys comparado con interferón alfa-2a se demostró también en términos de respuesta histológica, incluyendo pacientes con cirrosis y/o coinfección con VIH-VHC.
Pacientes coinfectados con VIH-VHC La respuesta virológica en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia y con Pegasys en combinación con ribavirina basado en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento para pacientes co-infectados con VIH-VHC se resume abajo en la Tabla 12.
Tabla 12: Respuesta Virológica Sostenida basada en el Genotipo y la Carga Viral antes del tratamiento, en pacientes coinfectados con VIH-VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación con Ribavirina Todos los pacientes
7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Genotipo 1 Carga viral baja 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Carga viral alta 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Genotipo 2-3 Carga viral baja 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Carga viral alta 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Carga viral baja= 800.000 IU/mL; Carga viral alta=> 800.000 IU/mL * Pegasys 180 mcg ribavirina 800mg vs. Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800mg: Odds Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 a 8.54), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001 * Pegasys 180 mcg ribavirina 800mg vs. Pegasys 180g: Odds Ratio (95% CI) = 2.89 (1.93 a 4.32), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001 * Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800mg vs. Pegasys 180mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0.53 (0.33 a 0.85), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0084
Pacientes con virus de la hepatitis C con niveles normales de transaminasas En el estudio NR16071, se randomizaron pacientes con virus de la hepatitis C y con valores normales de transaminasas, para recibir 180 microgramos/semana de Pegasys y 800 miligramos/día de ribavirina durante 24 ó 48 semanas seguido de un periodo de seguimiento libre de tratamiento de 24 semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datos de respuesta virológica sostenida notificados en los brazos de tratamiento de este estudio fueron similares a los brazos de tratamiento correspondiente del estudio NV15942.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración de una inyección subcutánea única de 180 microgramos de Pegasys a individuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3 a 6 horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor del 80% de la concentración sérica máxima. La absorción de Pegasys es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72 a 96 horas tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84% y es similar a la observada con interferón alfa-2a.
El peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluido
extracelular según se ha determinado por el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vd) de
6 a 14 litros en el ser humano tras la administración intravenosa. De acuerdo con los estudios
realizados de balance de masas, de distribución tisular y de autorradiol