PEGINTRON 50MCG 1PLUMA PREC+1AGUJA+2TOALLI

Ficha

Información Basica del medicamento

Principio activo:	PEGINTERFERON ALFA 2B
Codigo Nacional:	740753
Codigo Registro:	131031
Nombre de presentacion:	PEGINTRON 50MCG 1PLUMA PREC+1AGUJA+2TOALLI
Laboratorio:	SCHERING PLOUGH EUROPE
Fecha de autorizacion:	2002-03-15
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-03-15

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PegIntron 50 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de PegIntron, polvo para solución inyectable contiene 50 microgramos de peginterferón alfa-2b medido en base a la proteína. Cada vial aporta 50 microgramos/0,5 ml de peginterferón alfa-2b en su reconstitución como se recomienda.

El principio activo es un conjugado covalente de interferón alfa-2b* recombinante con monometoxipolietilenglicol. La potencia de este producto no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1. *obtenido mediante tecnología ADNr en células de E.coli que contienen un plásmido hibridado mediante ingeniería genética que incluye un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos. PegIntron contiene 40 mg de sacarosa por 0,5 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable Polvo blanco. Disolvente transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PegIntron está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que tengan transaminasas elevadas sin descompensación hepática y los que sean ARN-VHC o anti-VHC (virus de la hepatitis C) séricos positivos, incluyendo los pacientes que no hayan sido tratados previamente, con coinfección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) clínicamente estable (ver sección 4.4).

La mejor manera de utilizar PegIntron en esta indicación es en combinación con ribavirina.

Esta combinación está indicada en pacientes que no hayan sido tratados previamente, incluyendo los pacientes con coinfección por VIH clínicamente estable y en pacientes que no han respondido al tratamiento previo de terapia de combinación de interferón alfa (pegilado o no pegilado) y ribavirina o interferón alfa en monoterapia (ver sección 5.1).

El interferón en monoterapia, incluido PegIntron, está indicado principalmente en caso de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.

Ver también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de la ribavirina cuando PegIntron se vaya a utilizar en combinación con ribavirina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C.

Dosis a administrar

2 PegIntron deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis administrada depende de si se utiliza en combinación con ribavirina o en monoterapia.

Terapia de combinación PegIntron 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.

La dosis propuesta de 1,5 g (microgramos)/kg de PegIntron utilizada en combinación con ribavirina puede administrarse según intervalos de peso con las plumas/viales de las distintas concentraciones de acuerdo a la Tabla 1. Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).

Tabla 1 Dosificación para la Terapia de Combinación Peso Corporal PegIntron Cápsulas de Ribavirina (kg) < 40 50 0,5 800

4a 40-50 80 0,4 800

4a 51-64 80 0,5 800 65-75 100 0,5 1.000 76-85 120 0,5 1.000 86-105 150 0,5 1.200 > 105 150 0,5 1.400 a: 2 por la mañana, 2 por la noche b: 2 por la mañana, 3 por la noche c: 3 por la mañana, 3 por la noche d: 3 por la mañana, 4 por la noche

Duración del tratamiento Pacientes no tratados previamente Previsibilidad de respuesta virológica sostenida: Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no alcanzan respuesta virológica a la Semana 12 es muy poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida (ver también sección 5.1). · Genotipo 1: Para pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante otro periodo de nueve meses (esto es, un total de 48 semanas). En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml) que lleguen a ser ARN-VHC negativo en la semana 4 de tratamiento y que mantengan ARN- VHC negativo en la semana 24, se puede interrumpir la terapia después de este curso de tratamiento de 24 semanas o se puede continuar durante 24 semanas adicionales (esto es, duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, la duración total del tratamiento de 24 semanas se puede asociar con un mayor riesgo de recaída que la duración del tratamiento de 48 semanas (ver sección 5.1). · Genotipos 2 ó 3: Se recomienda que todos los pacientes sean tratados durante 24 semanas, excepto los pacientes coinfectados con VHC/VIH que deben recibir 48 semanas de tratamiento. · Genotipo 4: En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los limitados datos de estudio (n=66) indican que son compatibles con una duración del tratamiento como la del genotipo 1.

Coinfección con VHC/VIH La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas, con independencia del genotipo.

Previsibilidad de respuesta y ausencia de respuesta en coinfección por VHC/VIH La respuesta virológica precoz en la Semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida. El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados con PegIntron en asociación con ribavirina fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver sección 5.1). Se observó un valor de predicción positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron terapia de combinación.

Duración del tratamiento Repetición del tratamiento Previsibilidad de la respuesta virológica sostenida: todos los pacientes, independientemente de su genotipo, que han demostrado ARN VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana 12 deben recibir 48 semanas de tratamiento. Es poco probable que los pacientes con repetición del tratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 tengan una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).

PegIntron en monoterapia El régimen de PegIntron en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 microgramos/kg/semana. La concentración más baja disponible del vial o de la pluma es de 50 g/0,5 ml; por lo tanto en los pacientes a los que se les prescriba 0,5 g/kg/semana, la dosis se debe ajustar por volumen tal y como se describe en la Tabla 2. Para la dosis de 1,0 g/kg, se pueden hacer ajustes de volumen similares o se pueden alternar los viales de las distintas concentraciones tal y como se describe en la Tabla 2. No se ha estudiado PegIntron en monoterapia en pacientes coinfectados con VHC/VIH.

Tabla 2- Dosificación para Monoterapia

0,5 g/kg 1,0 g/kg Peso Corporal Concentración Administrar Concentración Administrar (kg) del Vial/de la Una Vez a la del Vial/de la Una Vez a la 30-35 50* 0,15 50 0,3 36-45 50* 0,2 50 0,4 46-56 50* 0,25 50 0,5 57-72 50 0,3 80 0,4 73-88 50 0,4 80 0,5 89-106 50 0,5 100 0,5 > 106** 80 0,4 120 0,5 * Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml. ** Para pacientes de peso > 120 kg, utilizar el vial de 80 g/0,5 ml

Duración del tratamiento En los pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante por lo menos otro periodo de tres meses (esto es, un total de seis meses). La decisión de ampliar la terapia a un año de tratamiento deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo, genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

Modificación de la dosis en todos los pacientes Si se producen reacciones adversas severas o alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con PegIntron en monoterapia o PegIntron en combinación con ribavirina, modificar las dosis de cada producto según proceda, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. Como la adherencia al tratamiento puede tener importancia en el resultado de la terapia, la dosis deberá ajustarse lo máximo posible a la dosis estándar recomendada. Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis.

Normas para la Reducción de la Dosis en la Terapia de Combinación

Tabla 2a Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina) Valores de laboratorio Reducir solamente Reducir solamente la Interrumpir la Hemoglobina < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Hemoglobina en: Pacientes con historia de < 12 g/dl después de enfermedad cardíaca 4 semanas de estable reducción de dosis Leucocitos - Neutrófilos - < 0,75 x 10 /l Plaquetas - Bilirrubina directa - - Bilirrubina indirecta > 5 mg/dl - > 4 mg/dl Creatinina - - > 2,0 mg/dl ALT/AST - - 2 x valor basal y * Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche. ** Límite superior de la normalidad

La reducción de la dosis de PegIntron se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 2b.

Tabla 2b Dosis Reducida de PegIntron para la Terapia de Combinación

Peso Corporal Dosis Reducida Concentración Administrar Cantidad (kg) del Vial/de la Una Vez a la Administrada < 40 25 50* 0,25 25

40-50 32 50 0,3 30

51-64 40 50 0,4 40 65-75 50 50 0,5 50 76-85 60 80 0,4 64 > 85 75 100 0,4 80 * Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.

Normas para la Reducción de la Dosis para PegIntron en Monoterapia

Las normas de modificación de la dosis para pacientes que utilizan PegIntron en monoterapia se describen en la Tabla 3a.

Tabla 3a Normas de modificación de la dosis para PegIntron en monoterapia Valores de laboratorio Reducir la dosis de Interrumpir PegIntron si:

< 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Neutrófilos

Plaquetas

La reducción de la dosis en pacientes que utilizan 0,5 g/kg de PegIntron en monoterapia debe lograrse mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito. Utilícese el vial de 50 g/0,5 ml si es necesario, ya que la pluma administra un volumen mínimo de 0,3 ml.

En pacientes que utilizan 1,0 g/kg de PegIntron en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 3b.

Tabla 3b Dosis Reducida de PegIntron para el Régimen de Monoterapia de 1,0 g/kg

Peso Corporal Dosis Reducida Concentración Administrar Cantidad (kg) del Vial/de la Una Vez a la Administrada 30-35 15 50* 0,15 15

36-45 20 50* 0,20 20

46-56 25 50* 0,25 25

57-72 32 50 0,3 30 73-89 40 50 0,4 40 90-106 50 50 0,5 50 > 106 60 80 0,4 64 * Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.

Poblaciones especiales

Uso en insuficiencia renal: Monoterapia: PegIntron debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes que presentan insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/minuto) se deberá reducir la dosis inicial de PegIntron en un 25 %. Los pacientes que presentan insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 15- 29 ml/minuto) deberán reducir la dosis inicial de PegIntron en un 50 %. No se dispone de datos sobre el uso de PegIntron en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/minuto (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo los que están en hemodiálisis, deberán ser controlados adecuadamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se deberá interrumpir el tratamiento con PegIntron.

Terapia de combinación: Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deben ser tratados con PegIntron en combinación con ribavirina (ver el resumen de las características del producto, RCP de ribavirina). Cuando se administra en combinación con ribavirina, los pacientes que presentan alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con el posible desarrollo de anemia.

Uso en la insuficiencia hepática: No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con PegIntron en pacientes que presentan insuficiencia hepática severa, por lo que no deberá emplearse PegIntron en estos pacientes.

6 Uso en la edad avanzada ( 65 años de edad): No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética de PegIntron. Los datos procedentes de pacientes de edad avanzada tratados con una dosis única de PegIntron no sugieren que se precise un cambio en la dosis de PegIntron como consecuencia de la edad (ver sección 5.2).

Uso en pacientes menores de 18 años: No hay experiencia en niños (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes; - Historia de enfermedad cardíaca preexistente severa, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4); - Problemas médicos graves, que cursan con debilidad; - Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune; - Insuficiencia hepática severa o cirrosis hepática descompensada; - Enfermedad tiroidea preexistente a menos que se pueda controlar con tratamiento convencional; - Epilepsia y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC). - Está contraindicado el inicio de PegIntron en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis y una puntuación de Child-Pugh 6.

Terapia de combinación con ribavirina: ver también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de ribavirina si se va a administrar PegIntron en combinación con ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): Se han observado efectos graves sobre el SNC, en particular depresión, ideas de suicidio e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento con PegIntron e incluso después de la interrupción del tratamiento, sobre todo durante el periodo de seguimiento de 6 meses. Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo (a veces hacia otras personas), confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con los interferones alfa. Se debe controlar estrechamente a los pacientes en cuanto a signos o síntomas de trastornos psiquiátricos. Si aparecen estos síntomas, el médico prescriptor debe tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y debe considerarse la necesidad de un tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se observan ideas de suicidio en los pacientes, se recomienda interrumpir el tratamiento con PegIntron y controlar al paciente, con tratamiento psiquiátrico adecuado. Pacientes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves: Si se considera necesario el tratamiento con peginterferón alfa-2b en pacientes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves, éste solo se debe iniciar después de haberse garantizado un diagnóstico individualizado adecuado y el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica.

En algunos pacientes tratados con dosis altas en indicaciones oncológicas y generalmente de edad avanzada, se ha observado de manera más significativa torpeza mental y coma, incluidos casos de encefalopatía. Aunque estos efectos son generalmente reversibles, en unos pocos pacientes su resolución completa ha requerido hasta tres semanas. En muy raras ocasiones, con dosis elevadas de interferón alfa se han registrado convulsiones.

En los estudios en hepatitis C crónica todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deberán consultar las normas de tratamiento actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Durante la terapia con interferón alfa-2b (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) se han observado raramente reacciones agudas de

7 hipersensibilidad. En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento con PegIntron, suspender el tratamiento y comenzar inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Los rashes pasajeros no precisan la interrupción del tratamiento.

Sistema cardiovascular: Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciban terapia con PegIntron deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a la terapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento con PegIntron.

Función hepática: Como con todos los interferones, suspender el tratamiento con PegIntron en los pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática.

Fiebre: Aunque, en caso de fiebre, ésta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha notificado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si ésta fuera persistente deberán descartarse otras causas.

Hidratación: Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado el desarrollo de hipotensión por deshidratación, en los pacientes tratados con PegIntron debe mantenerse una hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.

Alteraciones pulmonares: En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en raras ocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal. Todo paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológico de tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de la función pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender el tratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los efectos adversos pulmonares.

Enfermedad autoinmune: Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos y alteraciones autoinmunes durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes predispuestos al desarrollo de alteraciones autoinmunes pueden presentar un riesgo elevado. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con alteraciones autoinmunes deberán ser evaluados cuidadosamente, y se deberá volver a evaluar el beneficio-riesgo de continuar la terapia con interferón (ver también sección 4.4 Alteraciones tiroideas y sección 4.8). Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de syndrome de VKH, se debe suspender el tratamiento antiviral y se debe evaluar la terapia con corticosteroides (ver sección 4.8).

Alteraciones oculares: Después del tratamiento con interferones alfa se han notificado raramente alteraciones oftalmológicas, tales como hemorragias retinianas, manchas algodonosas y obstrucción de una arteria o vena retinianas (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben someterse a una exploración oftalmológica basal. Todo paciente que presente síntomas oculares, tales como pérdida de la agudeza o del campo visual debe someterse inmediatamente a una exploración oftalmológica completa. Se recomiendan exploraciones oftalmológicas periódicas durante el tratamiento con PegIntron, especialmente en pacientes con trastornos que puedan estar asociados con retinopatías, tales como la diabetes mellitus o la hipertensión. Se deberá considerar la interrupción de PegIntron en pacientes que desarrollen nuevas alteraciones oftalmológicas o empeoramiento de las mismas.

Alteraciones tiroideas: De forma no frecuente, pacientes tratados con interferón alfa por una hepatitis C crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como de hipertiroidismo. Determinar los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) si, durante el curso de la terapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso de disfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con PegIntron si los niveles de TSH pueden mantenerse dentro del rango normal con el tratamiento oportuno.

Trastornos metabólicos: Se han observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de la hipertrigliceridemia, algunas veces grave. Se recomienda, por tanto, controlar los niveles de lípidos.

Coinfección con VHC/VIH Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica: Los pacientes coinfectados con VIH y que reciban Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se deberá tener precaución al añadir PegIntron y ribavirina a la TARGA (ver el RCP de la ribavirina).

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada: Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban TARGA pueden presentar mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solo o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otros factores basales en pacientes coinfectados que pueden ir asociados con un mayor riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina. Los pacientes coinfectados que reciban tanto tratamiento antirretroviral como tratamiento frente a la hepatitis deben ser controlados estrechamente, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspender inmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se debe reevaluar el tratamiento antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH: Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa- 2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados con VHC. Aunque la mayoría de ellas se pueden resolver mediante la reducción de dosis, se debe realizar un estrecho seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección 4.2 y más abajo "Pruebas de laboratorio" y la sección 4.8). Los pacientes tratados con PegIntron y ribavirina en terapia de combinación y zidovudina presentan mayor riesgo de desarrollar anemia por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de esta combinación con zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con niveles bajos de CD4: En pacientes coinfectados con VHC/VIH, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes con niveles de CD4 menores de 200 células/microlitros. Por lo tanto se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de CD4.

Consulte el correspondiente Resumen de las Características del Producto de los medicamentos antirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con PegIntron y ribavirina.

Trastornos dentales y periodontales: Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden llevar a la caída de dientes, en pacientes que recibieron terapia de combinación con PegIntron y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de PegIntron y ribavirina. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si éstos se producen, se deberá aconsejar a los pacientes que se enjuaguen bien la boca después.

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de PegIntron solo o en combinación con ribavirina en el tratamiento de la hepatitis C en pacientes que han recibido un trasplante de hígado o de otro órgano. Datos preliminares indican que la terapia con interferón alfa puede estar asociada con un aumento de la tasa de rechazo del injerto renal. También se ha registrado rechazo del injerto hepático. Otros: Debido a la notificación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente y sarcoidosis con interferón alfa, el empleo de PegIntron en los pacientes con psoriasis o sarcoidosis solamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Determinaciones de laboratorio: Antes de iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientes exámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Los valores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia con PegIntron son:

100.000/mm3 · Plaquetas · Recuento de neutrófilos · TSH deberá encontrarse dentro de los límites de la normalidad

Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, y periódicamente después según sea clínicamente adecuado.

Información importante sobre algunos de los componentes de PegIntron: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 0,7 ml, esto es, esencialmente "libre de sodio". Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados de un estudio de dosis múltiple que evaluaba sustratos de P450 en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron PegIntron una vez a la semana (1,5 microgramos/kg), durante 4 semanas, demostraron un aumento en la actividad de CYP2D6 y CYP2C8/9. No se observó ningún cambio en la actividad de CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasa.

Se debe tener precaución al administrar peginterferón alfa-2b con medicamentos metabolizados por CYP2D6 y CYP2C8/9, especialmente con aquellos que tienen un margen terapéutico estrecho, tales como warfarina y fenitoína (CYP2C9), y flecainida (CYP2D6).

Estos resultados pueden estar parcialmente relacionados con una mejora de la capacidad metabólica debida a la reducción de la inflamación hepática en pacientes en tratamiento con PegIntron. Por lo tanto se aconseja precaución cuando se inicie el tratamiento con PegIntron en pacientes con hepatitis crónica tratados con medicamentos de margen terapéutico estrecho y sensibles a una insuficiencia metabólica leve del hígado.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre PegIntron y ribavirina en un estudio farmacocinético de dosis repetidas.

Metadona: en pacientes con hepatitis C crónica que estaban en terapia de mantenimiento estable con metadona y que no habían recibido previamente peginterferón alfa-2b, la adición de 1,5 microgramos/kg/semana de PegIntron por vía subcutánea durante 4 semanas aumentó el AUC de R-metadona en aproximadamente un 15 % (95 % de IC para una estimación del intervalo de AUC de 103 128 %). Se desconoce la importancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria. Se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmente en pacientes que estén recibiendo dosis altas de metadona.

Coinfección con VHC/VIH Análogos de los nucleósidos: El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en asociación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado informes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos con desenlace fatal (ver el RCP de la ribavirina).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación si éste ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina.

4.6 Embarazo y lactancia

Solamente se recomienda el empleo de PegIntron en mujeres en edad fértil cuando estén utilizando un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de tratamiento.

No existen datos suficientes sobre la utilización del interferón alfa-2b en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El interferón alfa-2b ha mostrado ser abortivo en primates. Es probable que PegIntron también provoque este efecto.

Se desconoce el riesgo en seres humanos. Solamente se utilizará PegIntron durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Se desconoce si los componentes de este medicamento se eliminan por la leche materna. Dado el potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia se deberá interrumpir antes de iniciar el tratamiento.

Tratamiento de combinación con ribavirina: La ribavirina provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo. La terapia con ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas. Deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino o en parejas de pacientes masculinos que se estén administrando PegIntron en combinación con ribavirina. Las mujeres fértiles y sus parejas deberán utilizar cada uno un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes a su finalización. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben usar cada uno un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los 7 meses siguientes a su finalización (ver el RCP de Ribavirina).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con PegIntron que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante ensayos clínicos con PegIntron en combinación con ribavirina, observadas en más de la mitad de los pacientes del estudio, fueron cefalea, fatiga y reacción en el punto de inyección. Otras reacciones adversas importantes notificadas en más del 25 % de los pacientes incluyeron mialgia, fiebre, astenia, alopecia, náuseas, anorexia, pérdida de peso, depresión, irritabilidad e insomnio. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron generalmente de gravedad leve a moderada y se controlaron sin la necesidad de modificar las dosis o suspender la terapia. La fatiga, alopecia, prurito, náuseas, anorexia, pérdida de peso, irritabilidad e insomnio se producen con una tasa notablemente inferior en pacientes tratados con PegIntron en monoterapia en comparación con los tratados con la terapia de combinación (ver Tabla 4).

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se notificaron durante la terapia con PegIntron. Estas reacciones se enumeran en la tabla 4 según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos o a través de la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con interferón alfa-2b, incluyendo PegIntron en monoterapia o PegIntron + ribavirina.

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: Infección viral

Frecuentes: Infección fúngica, infección bacteriana, herpes simple, otitis Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía

Muy raras: Anemia aplásica

Frecuencia no conocida: Aplasia de la serie roja Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Sarcoidosis o exacerbación de la sarcoidosis

Frecuencia no conocida: Reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico, púrpura Trastornos endocrinos Frecuentes: Hipotiroidismo, hipertiroidismo

Raras: Diabetes Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Pérdida de peso

Frecuentes: Hipocalcemia, hiperuricemia, sed Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes:

Frecuentes: Comportamiento agresivo, alteración del comportamiento,

Poco frecuentes: Intento de suicidio, ideación suicida

Raras: Psicosis, alucinaciones Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:

Frecuentes: Confusión, temblor, ataxia, neuralgia, vértigo, parestesia,

Raras: Crisis convulsiva, neuropatía periférica

Muy raras: Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular,

Frecuencia no conocida: Parálisis facial, neuropatías, mononeuropatías Trastornos oculares Frecuentes: Conjuntivitis, visión borrosa, alteración de la glándula lagrimal,

Raras: Pérdida de la agudeza visual o del campo visual, hemorragia Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Alteración/pérdida de la audición, tinnitus Trastornos cardiacos Frecuentes: Palpitación, taquicardia

Raras: Arritmia

Muy raras: Infarto de miocardio, isquemia cardíaca

Frecuencia no conocida: Miocardiopatía Trastornos vasculares Frecuentes: Hipotensión, hipertensión, síncope, enrojecimiento facial Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: Disnea , faringitis , tos

Frecuentes: Sinusitis, bronquitis, disfonía, epistaxis, rinitis, alteración

Muy raras: Enfermedad pulmonar intersticial Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Vómitos , náuseas, dolor abdominal, diarrea, anorexia

Frecuentes: Dispepsia, reflujo gastroesofágico, estomatitis, estomatitis

Raras: Pancreatitis

Muy raras: Colitis isquémica, colitis ulcerosa Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Hepatomegalia, hiperbilirrubinemia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes:

Frecuentes: Psoriasis, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular,

Muy raras: Síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético

Frecuentes: Artritis

Raras: Rabdomiólisis, miositis Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Polaquiuria, alteración de la orina

Raras: Fallo renal, insuficiencia renal Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: Amenorrea, impotencia, dolor de mama, menorragia, alteración Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Inflamación en el punto de inyección, reacción en el punto de

Frecuentes: Dolor de pecho, dolor en el cuadrante superior derecho, * Estas reacciones adversas fueron frecuentes ( 1/100, < 1/10) en ensayos clínicos en pacientes tratados con PegIntron en monoterapia.

La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más severa en pacientes tratados con las dosis recomendadas de PegIntron en combinación con ribavirina (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7 %]).

En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con PegIntron o interferón alfa-2b en combinación con ribavirina notificaron durante el tratamiento efectos psiquiátricos con amenaza para la vida. Estos efectos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio ver sección 4.4).

Los efectos adversos cardiovasculares, en particular arritmias, parecían estar principalmente relacionados con enfermedades cardiovasculares preexistentes y con tratamientos previos con agentes cardiotóxicos (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha notificado el desarrollo de una miocardiopatía, que puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Las alteraciones oftalmológicas que se han notificado raramente con los interferones alfa incluyen retinopatías (tales como edema macular), hemorragias retinianas, obstrucción de una arteria o vena retinianas, manchas algodonosas, pérdida de la agudeza o del campo visual, neuritis óptica y edema papilar (ver sección 4.4).

Con los interferones alfa se han notificado una amplia variedad de alteraciones autoinmunes y alteraciones mediadas por el sistema inmune tales como alteraciones tiroideas, lupus eritematoso

14 sistémico, artritis reumatoide (nueva aparición o agravada), púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, vasculitis, neuropatías tales como mononeuropatías y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver también sección 4.4, Alteraciones autoinmunes).

Pacientes coinfectados con VHC/VIH: En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina, las otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los estudios con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), disminución de linfocitos CD4 (8 %), disminución del apetito (8 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (9 %), dolor de espalda (5 %), aumento de amilasa sanguínea (6 %), aumento del ácido láctico sanguíneo (5 %), hepatitis citolítica (6 %), aumento de lipasa (6 %) y dolor en las extremidades (6 %).

Toxicidad mitocondrial: Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con un régimen de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociado con ribavirina para la co- infección con VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH: Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se produjeron con más frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron resolver mediante la modificación de las dosis y raramente requirieron la suspensión anticipada del tratamiento (ver sección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron con más frecuencia en pacientes que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina en comparación con los pacientes que recibieron interferón alfa-2b en combinación con ribavirina. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observó disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con PegIntron en combinación con ribavirina.

Disminución de linfocitos CD4: El tratamiento con PegIntron en combinación con ribavirina se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. La disminución en el recuento de células CD4+ fue reversible tras la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El uso de PegIntron en combinación con ribavirina no tuvo impacto negativo observable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuentos de células CD4+ < 200/microlitros (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Se han notificado dosis de hasta 10,5 veces la dosis prevista. La dosis diaria máxima notificada es de 1.200 g durante un día. En general, las reacciones adversas observadas en los casos de sobredosis con PegIntron son coherentes con el perfil de seguridad conocido de PegIntron; sin embargo, la gravedad de las reacciones puede ser mayor. Los métodos habituales para aumentar la eliminación del medicamento, por ejemplo la diálisis, no han demostrado ser útiles. No hay disponible ningún antídoto específico para PegIntron; por lo tanto, en casos de sobredosis se recomienda realizar un tratamiento sintomático y un estrecho control del paciente. Se recomienda que los médicos contacten con el Servicio de Información Toxicológica disponible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Citoquinas e inmunomoduladores, Interferones, Peginterferón alfa-2b, código ATC: L03A B10.

Interferón alfa-2b recombinante se conjuga covalentemente con monometoxipolietilenglicol con un grado medio de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular promedio es aproximadamente 31.300 daltons de los que la molécula proteica constituye aproximadamente 19.300.

Interferón alfa-2b Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de PegIntron deriva de su molécula de interferón alfa-2b.

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los estudios con otros interferones han demostrado dicha especificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies del mono, por ejemplo, el mono Rhesus, son susceptibles a la estimulación farmacodinámica por la exposición a los interferones tipo 1 humanos.

Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todas estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.

El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante, parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación vírica o, si ésta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

PegIntron La farmacodinamia de PegIntron se estudió en un ensayo de dosis únicas crecientes en sujetos sanos mediante el examen de los cambios producidos en la temperatura oral, las concentraciones de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2'5'-oligoadenilato sintetasa (2'5'-OAS) séricas, y las cifras de leucocitos y neutrófilos. Los sujetos tratados con PegIntron mostraron unas ligeras elevaciones, relacionadas con la dosis, de la temperatura corporal. Tras dosis únicas de PegIntron comprendidas entre 0,25 y 2,0 microgramos/kg/semana, la concentración sérica de neopterina se elevó de manera relacionada con la dosis. Las reducciones de las cifras de neutrófilos y leucocitos al término de la semana 4 estuvieron relacionadas con la dosis de PegIntron.

Ensayos clínicos con PegIntron Pacientes no tratados previamente Se han realizado dos ensayos centrales, uno (C/I97-010) con PegIntron en monoterapia; el otro (C/I98- 580) con PegIntron en combinación con ribavirina. Los pacientes elegidos en estos ensayos tenían hepatitis C crónica confirmada por un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente al ARN-VHC positivo (> 30 UI/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

En el ensayo de PegIntron en monoterapia, un total de 916 pacientes no tratados con hepatitis C crónica se trataron con PegIntron (0,5, 1,0 ó 1,5 microgramos/kg/semana) durante un año con un periodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón alfa-2b (3 millones de Unidades Internacionales [MUI] tres veces por semana [TVS]) como fármaco comparador. Este estudio demostró que PegIntron era superior a interferón alfa-2b (Tabla 5).

En el ensayo de combinación con PegIntron, 1.530 pacientes no tratados fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación: · PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (800 mg/día), (n = 511). · PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día), (n = 514). · Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día) (n = 505).

En este ensayo, la combinación de PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) y ribavirina fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla 5), particularmente en pacientes infectados con Genotipo 1 (Tabla 6). La respuesta sostenida fue valorada por una tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasas de respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en combinación con PegIntron o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el típico paciente de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que en aquellos pacientes que recibieron 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla 6), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron incluso más altas.

Tabla 5 Respuesta virológica sostenida (% pacientes VHC negativo) Régimen de tratamiento P 1,5 P 1,0 P 0,5 I P 1,5/R P 0,5/R I/R Número de pacientes Respuesta al final del tratamiento Respuesta sostenida 23 %* 25 % 18 % 12 % 54 %** 47 % 47 %

P 1,5 PegIntron 1,5 microgramos/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgramo/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgramos/kg I Interferón alfa-2b 3 MUI P 1,5/R PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg) P 0,5/R PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg) I/R Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 frente I * ** p = 0,0143 P 1,5/R frente I/R

Tabla 6 Tasas de respuesta sostenida con PegIntron + ribavirina Genotipo VHC Dosis de P 1,5/R P 0,5/R I/R Todos los Genotipos Todos 54 % 47 % 47 % Genotipo 1 Todos 42 % 34 % 33 % Genotipo 1 Todos 73 % 51 % 45 % 600.000 UI/ml 10,6 74 % 25 % 33 % Genotipo 1 Todos 30 % 27 % 29 % > 600.000 UI/ml 27 % 25 % 17 % Genotipo 2/3 Todos 82 % 80 % 79 % P 1,5/R PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg) P 0,5/R PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg) I/R Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

En el estudio de PegIntron en monoterapia, la Calidad de Vida se vio generalmente menos afectada cuando se utilizaban dosis de 0,5 microgramos/kg de PegIntron que cuando eran de 1,0 microgramo/kg de PegIntron una vez a la semana o 3 MUI de interferón alfa-2b TVS.

En un ensayo diferente, 224 pacientes con genotipo 2 ó 3 recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina 800 mg-1.400 mg por vía oral durante 6 meses (en base al peso corporal, sólo 3 pacientes con peso > 105 kg han recibido la dosis de 1.400 mg) (Tabla 7). El 24 % presentaba fibrosis en puente o cirrosis (Knodell 3/4).

Tabla 7. Respuesta Virológica al Final del Tratamiento, Respuesta Virológica Sostenida y Recaída por Genotipo VHC y Carga Viral* Todos los sujetos 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % VHC 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42) 600.000 UI/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20) > 600.000 UI/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22) VHC 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % 600.000 UI/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91) > 600.000 UI/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75) * Cualquier sujeto con un nivel indetectable de ARN-VHC en la visita de la Semana 12 de Seguimiento y sin datos en la visita de la Semana 24 de Seguimiento se consideró que tuvo una respuesta sostenida. Cualquier sujeto sin datos durante y después de la Semana 12 de Seguimiento se consideró un no respondedor en la Semana 24 del seguimiento.

El tratamiento de 6 meses de duración en este ensayo se toleró mejor que el tratamiento de un año en el ensayo principal de combinación; interrupción 5 % vs. 14 %, modificación de dosis 18 % vs. 49 %.

En un ensayo no comparativo, 235 pacientes con genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml) recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada a peso. La tasa global de respuesta sostenida después de una duración del tratamiento de 24 semanas fue del 50 %. El cuarenta y uno por ciento de pacientes (97/235) tuvo niveles plasmáticos no detectables de ARN-VHC en la Semana 4 y en la Semana 24 de tratamiento. En este subgrupo, hubo una tasa de respuesta virológica sostenida del 92 % (89/97). La alta tasa de respuesta sostenida en este subgrupo de pacientes se identificó en un análisis intermedio (n=49) y se confirmó de forma prospectiva (n=48). Los datos históricos limitados indican que el tratamiento durante 48 semanas puede estar asociado con una tasa de respuesta sostenida más alta (11/11) y con un menor riesgo de recaída (0/11 en comparación con 7/96 tras 24 semanas de tratamiento).

Previsibilidad de respuesta virológica sostenida Pacientes no tratados previamente La respuesta virológica a la semana 12, definida como un descenso de la carga viral en 2 logaritmos o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida (Tabla 8).

Tabla 8 Previsibilidad de la respuesta sostenida por respuesta viral a la semana 12 y Tratamiento Genotipo Respuesta viral a la Respuesta Valor de PegIntron 1,5 1 Sí 75 % (82/110) 71 % (58/82) ---- + ribavirina (> 10,6 mg/kg) No 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 % semana 48 de tratamiento

PegIntron 1,5 2y3 Sí 99 % (213/215) 83 % (177/213) ---- + ribavirina 800 1.400 mg No 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 % semana 24 de tratamiento

*refleja pacientes con datos disponibles de 12 semanas

El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes tratados con PegIntron en monoterapia fue del 98 %.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH Se han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se expone en la Tabla 9. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorizado, en un solo centro que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir PegIntron (100 ó 150 microgramos/semana según su peso) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses excepto para los pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

Tabla 9 Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo tras PegIntron en combinación con Ribavirina en pacientes coinfectados con VHC/VIH PegIntron Interferón (3 MUI TVS) (1,5 µg/kg/ alfa-2b PegIntron (100 ó + ribavirina semana) + (3 MUI TVS) (800- ribavirina + ribavirina ribavirina (800- (800 mg) (800 mg) Todos 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotipo 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 1, 4 Genotipo 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 2, 3 MUI = millones de unidades internacionales; TVS =tres veces por semana. a: valor de p basado en el test "Cochran-Mantel Haenszel Chi cuadrado". b: valor de p basado en el test "chi-cuadrado". c: pacientes < 75 kg que recibieron 100 µg/semana de PegIntron y pacientes 75 kg que recibieron 150 µg/semana de PegIntron. d: la dosis de ribavirina fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg, y 1.200 mg para pacientes > 75 kg. 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Respuesta histológica En el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y se consiguieron de 210 de los 412 pacientes (51 %). Tanto la escala Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los pacientes tratados con PegIntron en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -1,2 para Ishak) y estable (-0,1 para Metavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. No se observó mejoría en términos de fibrosis en este estudio. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

Repetición del tratamiento con PegIntron/ribavirina en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo En un ensayo no comparativo, 1.336 pacientes que presentan fibrosis de moderada a grave en los que había fracasado el tratamiento previo con la combinación de interferón alfa/ribavirina, se volvieron a tratar con PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada al peso. El fracaso de la terapia previa se definió como la recaída o la ausencia de respuesta (ARN-VHC positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento).

Los pacientes con ARN-VHC negativo a la semana 12 de tratamiento continuaron el tratamiento durante 48 semanas y se realizó un seguimiento durante 24 semanas después del tratamiento. La respuesta al tratamiento se definió como niveles indetectables de ARN-VHC 24 semanas después del tratamiento (Tabla 10).

Table 10 Tasas de Respuesta a la repetición del tratamiento en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo

Global 25 (255/1.030) 21, 28 16 (48/299) 11, 22 Respuesta previa Recaída 45 (95/213) 36, 53 36 (40/112) 24, 47 Genotipo 1/4 34 (52/154) 24, 44 29 (24/83) 16, 42 Genotipo 2/3 73 (41/56) 58, 89 55 (16/29) - NR 17 (117/673) 14, 21 4 (7/172) 0, 8 Genotipo 1/4 13 (75/592) 9, 16 4 (6/160) 0, 8 Genotipo 2/3 51 (40/78) 37, 66 10 (1/10) - Genotipo 1 17 (138/825) 13, 20 12 (28/243) 6, 17 2/3 62 (103/166) 52, 72 44 (17/39) 23, 64 4 31 (10/32) 10, 52 20 (3/15) - Puntuación METAVIR de Fibrosis F2 32 (92/289) 25, 39 23 (15/66) 9, 36 F3 27 (86/323) 20, 33 17 (16/92) 7, 28 F4 19 (77/416) 14, 23 12 (17/141) 5, 19 Carga Viral Basal Alta Carga 21 (128/622) 16, 25 9 (17/192) 4, 14 Viral (600.000 UI/ml)

Baja Carga 31 (127/406) 25, 37 29 (30/105) 17, 40 Viral (<600.000 UI/ml)

NR: Sujeto que no responde definido como niveles positivos de ARN-VHC séricos/plasmáticos al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento. Los niveles séricos de ARN-VHC se midieron en un laboratorio central mediante una valoración cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa basada en la investigación

En términos generales, aproximadamente el 37 % de los pacientes presentó niveles indetectables de ARN-VHC plasmático en la semana 12 de la terapia medidos con un test basado en la investigación (límite de detección 125 UI/ml). En este subgrupo, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 57 % (282/499). En los pacientes en los que había fracasado la terapia previa con interferón no pegilado o interferón pegilado y que eran negativos a la semana 12, las tasas de respuesta sostenida fueron del 59 % y 47 %, respectivamente. En los pacientes que presentan una disminución de la carga viral > 2 log pero con niveles detectables de virus a la semana 12, la respuesta virológica sostenida estimada en términos generales es de aproximadamente el 6 %.

Los pacientes que no respondieron a la terapia previa con interferón pegilado/ribavirina tuvieron menos probabilidades de responder a la repetición del tratamiento que los que no respondieron a interferón no pegilado/ribavirina (4 % frente a 17 %