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PRADAXA 110MG 10X1 CAPSULAS DURAS



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: DABIGATRAN
Codigo Nacional: 660792
Codigo Registro: 8442005
Nombre de presentacion: PRADAXA 110MG 10X1 CAPSULAS DURAS
Laboratorio: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorizacion: 2008-04-17
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-04-17

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pradaxa 75 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 75 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula dura contiene 2 microgramos de amarillo anaranjado (E110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsulas impresas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color crema, de tamaño 2, conteniendo pelets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripción "R75".

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

4.2 Posología y forma de administración

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de rodilla programada:

La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de cadera programada:

La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3).

2 En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), la experiencia clínica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).

Después de la cirugía de reemplazo de rodilla, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Después de la cirugía de reemplazo de cadera, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

Ancianos:

La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).

Después de la cirugía de reemplazo de rodilla, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Después de la cirugía de reemplazo de cadera, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

Insuficiencia hepática:

Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). El valor de ALT debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar (ver sección 4.4).

Peso:

En pacientes con peso corporal <50 kg o >110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Pacientes post-operados que presentan mayor riesgo de hemorragia:

Los pacientes con riesgo de hemorragia o pacientes con riesgo de sobre-exposición, particularmente aquellos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), deben tratarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.1).

Niños y adolescentes:

No hay experiencia en niños y adolescentes. Pradaxa no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Uso concomitante de Pradaxa con amiodarona:

Debe reducirse la dosis a 150 mg diarios de Pradaxa en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.5).

Cambio del tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral:

Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con Pradaxa:

No se dispone de datos, por lo que no se recomienda iniciar la administración de Pradaxa antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

Las cápsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes · Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) · Hemorragia activa clínicamente significativa · Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia · Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia · Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia · Tratamiento concomitante con quinidina (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática:

Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población. El valor de ALT debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar.

Riesgo hemorrágico:

Se recomienda una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente en las siguientes circunstancias que pueden aumentar el riesgo de hemorragia: enfermedades asociadas con un mayor riesgo de hemorragia, tales como trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos, trombocitopenia o defectos de la función plaquetaria, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, biopsia o traumatismo grave recientes, hemorragia intracraneal o cirugía cerebral, espinal u oftálmica recientes, endocarditis bacteriana.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan un aumento en la exposición a dabigatrán. En pacientes <50 kg y en ancianos los datos disponibles son limitados (ver secciones 4.2 y 5.2). En estos casos, Pradaxa debe utilizarse con precaución y se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia (ver sección 4.9).

Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con Pradaxa o deben ser administrados con precaución (ver sección 4.5).

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos:

Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y por lo tanto deben ser tratados con precaución.

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar:

En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, no puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que pueden producir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de aparición de estos efectos adversos raros puede ser mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras una intervención o el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención.

La administración de la primera dosis de Pradaxa debe realizarse como mínimo dos horas después de retirar el catéter. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos y síntomas neurológicos.

Cirugía de fractura de cadera:

No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

Colorantes:

Las cápsulas duras de Pradaxa contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios:

No se recomienda el uso concomitante de Pradaxa con los siguientes tratamientos: heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido (ver secciones 4.2 y 4.4).

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán:

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): al administrar Pradaxa simultáneamente con diclofenaco, la exposición plasmática de ambos fármacos no se vio alterada, lo que indica que no existe interacción farmacocinética alguna entre el dabigatrán etexilato y el diclofenaco. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINEs con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia (ver sección 4.4).

Interacciones con transportadores:

5 Amiodarona: Amiodarona es un inhibidor de la proteína transportadora glicoproteína-P y dabigatrán etexilato es un sustrato de este transportador. Al administrar Pradaxa simultáneamente con amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona.

La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de Pradaxa en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.2).

Inhibidores de la glicoproteína-P:

Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está contraindicado (ver sección 4.3).

Inductores de la glicoproteína-P:

Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina o Hierba de San Juan (Hypericum performatum) pueden disminuir la exposición sistémica a dabigatrán. Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

Digoxina: En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

pH gástrico:

Pantoprazol: al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre la hemorragia o la eficacia.

Ranitidina: la administración de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos suficientes sobre la utilización de Pradaxa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia:

No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia. El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

6 7 4.8 Reacciones adversas

Un total de 10.084 pacientes fueron tratados en 4 ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, con al menos una dosis del medicamento. De ellos, 5.419 fueron tratados con 150 mg ó 220 mg diarios de Pradaxa, mientras que 389 recibieron dosis inferiores a 150 mg diarios y 1.168 recibieron dosis superiores a 220 mg diarios.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en total en aproximadamente un 14% de pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado en el lugar de la herida) es menor del 2%.

La tabla 1 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron episodios de sangrado durante el período de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

Tabla 1 Episodios de sangrado divididos en mayores y cualquier sangrado, en el estudio principal de cadera y rodilla

Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Tratados 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0) Sangrados mayores 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Cualquier sangrado 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por Órganos y Sistemas y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, <1/10); poco frecuente ( 1/1.000, <1/100); raros ( 1/10.000, <1/1.000); muy raros (< 1/10.000).

Clasificación por Órganos y Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Sistemas / Término preferente. 150 mg 220 mg Número de pacientes tratados 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Trombocitopenia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Trastornos vasculares Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematoma traumático 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Hemorragia de la herida 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Hemorragia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Trastornos gastrointestinales Hemorragia gastrointestinal 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Hemorragia rectal 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorragia hemorroidal 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Trastornos hepatobiliares

8 Clasificación por Órganos y Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Sistemas / Término preferente. 150 mg 220 mg Incremento de alanina 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferasa Incremento de aspartato 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) aminotransferasa Función hepatica anómala/ 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) Prueba de función hepática anómala Incremento de las enzimas 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) hepáticas Hiperbilirrubinemia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Incremento de las 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) transaminasas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hemorragia de la piel 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Hemartrosis 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Trastornos renales y urinarios Hematuria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Hemorragia en el punto de 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) inyección Secreción sanguinolenta 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemorragia en el punto de 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) entrada del catéter Exploraciones complementarias Disminución de 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) hemoglobina Disminución de hematocrito 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Secreción de heridas 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anemia postoperatoria 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma post- 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) intervención Hemorragia post- 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) intervención Secreción post-intervención 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Procedimientos medicos y quirúrgicos Drenaje post-intervención 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Drenaje de heridas 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1)

Aparte de los datos notificados de ALT, se han determinado los siguientes datos químicos de laboratorio en ensayos de fase 3:

Tabla 3 Datos químicos de laboratorio de ALT

Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina La tasa total de alanina- aminotransferasa aumentó 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) en 3 x LSN

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto para dabigatrán. Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Debe considerarse el inicio de un tratamiento adecuado, p. ej. hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma congelado reciente.

Dabigatrán es dializable; no se dispone de experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07

El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma. Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante.

Se calcula que la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), a las 2-4 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, es aproximadamente 270 ng/ml, con un rango previsto de 80-460 ng/ml. La concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (24 horas después de la administración de la última dosis de 220 mg de dabigatrán), se calcula que es aproximadamente 40 ng/ml, con un rango previsto de 10-90 ng/ml

Origen étnico:

Más del 99% de los datos de eficacia y seguridad se han obtenido en población de raza blanca.

10 11 Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor:

En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg diarios, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente. En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera), respectivamente.

La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica. Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 4). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 4).

Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.

En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51%), diabetes (9%) y enfermedad arterial coronaria (9%); el 20% tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.

Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran el la tabla 4.

Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 5.

Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 6.

Tabla 4 Análisis del TEV mayor y la mortalidad relacionada con el TEV durante el período de tratamiento de los ensayos de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina RE-NOVATE (cadera) N 909 888 917 Incidencias (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Relación de riesgo respecto a enoxaparina IC 95% 0,48 , 1,27 0,70 , 1,70 RE-MODEL (rodilla) N 506 527 511 Incidencias (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Relación de riesgo respecto a enoxaparina IC 95% 0,36, 1,47 0,58, 2,01

Tabla 5: Análisis del TEV total y la mortalidad por cualquier causa durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-NOVATE y RE-MODEL

Ensayo Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina RE-NOVATE (cadera) N 880 874 897 Incidencias (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Relación de riesgo 0,9 1,28 respecto a enoxaparina IC 95 % (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (rodilla) N 503 526 512 Incidencias (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Relación de riesgo 0,97 1,07 respecto a enoxaparina IC 95% (0,82, 1,13) (0,92, 1,25)

Tabla 6 Episodios de sangrado mayores por tratamiento en los ensayos individuales RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina RE-NOVATE (cadera) Pacientes tratados N 1.146 1.163 1.154 Número de episodios de sangrado mayores N(%) RE-MODEL (rodilla) Pacientes tratados N 679 703 694 Número de episodios de sangrado mayores N(%)

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para

13 liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa fue del 6,5%, aproximadamente. Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx. entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.

Absorción:

En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

Distribución:

Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34%-35%). El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 L superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada. La Cmáx. y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 12-14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor. La semivida no dependió de la dosis.

Metabolismo y eliminación:

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85%). La eliminación por vía fecal constituyó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88%-94 % de la dosis administrada a las 168 horas de la administración. El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido y cada uno constituye menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Ancianos: Los estudios farmacocinéticos específicos efectuados en ancianos mostraron un incremento del 40% al 60% de la AUC y de más del 25% de la Cmáx. en comparación con sujetos jóvenes. En estudios farmacocinéticos poblacionales, se ha evaluado la farmacocinética de dabigatrán tras la administración de dosis repetidas a pacientes (hasta 88 años). El incremento observado de la exposición a dabigatrán guardó relación con la reducción del aclaramiento de creatinina relacionada con la edad (ver sección 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática: No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles (ver secciones 4.2 y 4.4).

Peso corporal: En estudios farmacocinéticos poblacionales, se ha evaluado la farmacocinética de dabigatrán en pacientes de 48 a 120 kg de peso corporal. El peso corporal ejerció poco efecto sobre el aclaramiento plasmático de dabigatrán, lo que produjo una mayor exposición en pacientes con un peso corporal reducido (ver sección 4.2 y 4.4).

Sexo: La exposición al principio activo en mujeres es aproximadamente de un 40% a un 50% mayor que en hombres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis.

Origen étnico: La farmacocinética de dabigatrán se investigó en voluntarios blancos y japoneses tras la administración de dosis únicas y repetidas. El origen étnico no afecta a la farmacocinética de dabigatrán de un modo clínicamente relevante. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes negros.

Interacciones farmacocinéticas: Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador glicoproteína- P) y diclofenaco (CYP2C9). La exposición a dabigatrán en sujetos sanos aumentó un 60% en presencia de amiodarona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán.

En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes). Los estudios de carcinogenicidad con dabigatrán todavía no se han completado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula - Ácido tartárico - Goma arábiga - Hipromelosa - Dimeticona 350 - Talco - Hidroxipropilcelulosa

Cubierta de la cápsula - Carragenina - Cloruro de potasio - Dióxido de titanio - Carmín de indigo (E 132) - Amarillo anaranjado (E 110) - Hipromelosa - Agua purificada

Tinta de impresión negra:

- Goma laca (Shellac) - Alcohol n-butílico - Alcohol isopropílico - Alcohol desnaturalizado industrial - Óxido de hierro negro (E 172) - Agua purificada - Propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

Blíster y frasco: 3 años.

Una vez abierto el frasco, el producto debe utilizarse en los 30 días siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Blíster:

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frasco:

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases de cartón que contienen 1, 3 ó 6 tiras de blíster (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) en blísters unidosis de aluminio perforados. El blíster consiste en una cubierta de aluminio recubierta con copolímero acrílico de cloruro de polivinilo-acetato de polivinilo (PVCAC acrilato) en contacto con el producto y una lámina de aluminio inferior con policloruro de vinilo (PVC) en contacto con el producto.

Frasco de polipropileno con tapón de rosca conteniendo 60 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de Pradaxa de su blíster:

· Extraiga las cápsulas duras desprendiendo la lámina posterior del blíster. · No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster. · No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de su frasco:

· Presionar y girar para abrir

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

18 de marzo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pradaxa 110 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula dura contiene 3 microgramos de amarillo anaranjado (E110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsulas impresas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color crema, de tamaño 1, conteniendo pelets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripción "R110".

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

4.2 Posología y forma de administración

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de rodilla programada:

La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de cadera programada:

La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), la experiencia clínica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).

Después de la cirugía de reemplazo de rodilla, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Después de la cirugía de reemplazo de cadera, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

Ancianos:

La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).

Después de la cirugía de reemplazo de rodilla, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total.

Después de la cirugía de reemplazo de cadera, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

Insuficiencia hepática:

Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). El valor de ALT debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar (ver sección 4.4).

Peso:

En pacientes con peso corporal <50 kg o >110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Pacientes post-operados que presentan mayor riesgo de hemorragia:

Los pacientes con riesgo de hemorragia o pacientes con riesgo de sobre-exposición, particularmente aquellos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), deben tratarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.1).

Niños y adolescentes:

No hay experiencia en niños y adolescentes. Pradaxa no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Uso concomitante de Pradaxa con amiodarona:

Debe reducirse la dosis a 150 mg diarios de Pradaxa en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.5).

Cambio del tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral:

Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con Pradaxa:

No se dispone de datos, por lo que no se recomienda iniciar la administración de Pradaxa antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

Las cápsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes · Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) · Hemorragia activa clínicamente significativa · Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia · Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia · Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia · Tratamiento concomitante con quinidina (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática:

Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población. El valor de ALT debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar.

Riesgo hemorrágico:

Se recomienda una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente en las siguientes circunstancias que pueden aumentar el riesgo de hemorragia: enfermedades asociadas con un mayor riesgo de hemorragia, tales como trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos, trombocitopenia o defectos de la función plaquetaria, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, biopsia o traumatismo grave recientes, hemorragia intracraneal o cirugía cerebral, espinal u oftálmica recientes, endocarditis bacteriana.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan un aumento en la exposición a dabigatrán. En pacientes <50 kg y en ancianos los datos disponibles son limitados (ver secciones 4.2 y 5.2). En estos casos, Pradaxa debe utilizarse con precaución y se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia (ver sección 4.9).

Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con Pradaxa o deben ser administrados con precaución (ver sección 4.5).

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos:

Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y por lo tanto deben ser tratados con precaución.

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar:

En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, no puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que pueden producir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de aparición de estos efectos adversos raros puede ser mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras una intervención o el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención.

La administración de la primera dosis de Pradaxa debe realizarse como mínimo dos horas después de retirar el catéter. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos y síntomas neurológicos.

Cirugía de fractura de cadera:

No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

Colorantes:

Las cápsulas duras de Pradaxa contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios:

No se recomienda el uso concomitante de Pradaxa con los siguientes tratamientos: heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido (ver secciones 4.2 y 4.4).

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán:

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): al administrar Pradaxa simultáneamente con diclofenaco, la exposición plasmática de ambos fármacos no se vio alterada, lo que indica que no existe interacción farmacocinética alguna entre el dabigatrán etexilato y el diclofenaco. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINEs con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia (ver sección 4.4).

Interacciones con transportadores:

21 Amiodarona: Amiodarona es un inhibidor de la proteína transportadora glicoproteína-P y dabigatrán etexilato es un sustrato de este transportador. Al administrar Pradaxa simultáneamente con amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona.

La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de Pradaxa en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver sección 4.2).

Inhibidores de la glicoproteína-P:

Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está contraindicado (ver sección 4.3).

Inductores de la glicoproteína-P:

Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina o Hierba de San Juan (Hypericum performatum) pueden disminuir la exposición sistémica a dabigatrán. Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

Digoxina: En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

pH gástrico:

Pantoprazol: al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre la hemorragia o la eficacia.

Ranitidina: la administración de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos suficientes sobre la utilización de Pradaxa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia:

No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia. El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

22 23 4.8 Reacciones adversas

Un total de 10.084 pacientes fueron tratados en 4 ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, con al menos una dosis del medicamento. De ellos, 5.419 fueron tratados con 150 mg ó 220 mg diarios de Pradaxa, mientras que 389 recibieron dosis inferiores a 150 mg diarios y 1.168 recibieron dosis superiores a 220 mg diarios.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en total en aproximadamente un 14% de pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado en el lugar de la herida) es menor del 2%.

La tabla 1 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron episodios de sangrado durante el período de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

Tabla 1 Episodios de sangrado divididos en mayores y cualquier sangrado, en el estudio principal de cadera y rodilla

Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Tratados 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0) Sangrados mayores 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Cualquier sangrado 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por Órganos y Sistemas y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, <1/10); poco frecuente ( 1/1.000, <1/100); raros ( 1/10.000, <1/1.000); muy raros (< 1/10.000).

Clasificación por Órganos y Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Sistemas / Término preferente. 150 mg 220 mg Número de pacientes tratados 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Trombocitopenia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Trastornos vasculares Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematoma traumático 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Hemorragia de la herida 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Hemorragia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Trastornos gastrointestinales Hemorragia gastrointestinal 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Hemorragia rectal 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorragia hemorroidal 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Trastornos hepatobiliares

24 Clasificación por Órganos y Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina Sistemas / Término preferente. 150 mg 220 mg Incremento de alanina 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferasa Incremento de aspartato 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) aminotransferasa Función hepatica anómala/ 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) Prueba de función hepática anómala Incremento de las enzimas 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) hepáticas Hiperbilirrubinemia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Incremento de las 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) transaminasas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hemorragia de la piel 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Hemartrosis 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Trastornos renales y urinarios Hematuria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Hemorragia en el punto de 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) inyección Secreción sanguinolenta 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemorragia en el punto de 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) entrada del catéter Exploraciones complementarias Disminución de 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) hemoglobina Disminución de hematocrito 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Secreción de heridas 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anemia postoperatoria 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma post- 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) intervención Hemorragia post- 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) intervención Secreción post-intervención 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Procedimientos medicos y quirúrgicos Drenaje post-intervención 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Drenaje de heridas 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1)

Aparte de los datos notificados de ALT, se han determinado los siguientes datos químicos de laboratorio en ensayos de fase 3:

25 Tabla 3 Datos químicos de laboratorio de ALT

Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Enoxaparina La tasa total de alanina- aminotransferasa aumentó 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) en 3 x LSN

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto para dabigatrán. Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Debe considerarse el inicio de un tratamiento adecuado, p. ej. hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma congelado reciente.

Dabigatrán es dializable; no se dispone de experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07

El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma. Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante.

Se calcula que la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), a las 2-4 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, es aproximadamente 270 ng/ml, con un rango previsto de 80-460 ng/ml. La concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (24 horas después de la administración de la última dosis de 220 mg de dabigatrán), se calcula que es aproximadamente 40 ng/ml, con un rango previsto de 10-90 ng/ml.

Origen étnico:

Más del 99% de los datos de eficacia y seguridad se han obtenido en población de raza blanca.

Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor:

En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg diarios, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente. En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera), respectivamente.

La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica. Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 4). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 4).

Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.

En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51%), diabetes (9%) y enfermedad arterial coronaria (9%); el 20% tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.

Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran el la tabla 4.

Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 5.

Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la ta