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SINEMET RETARD 50/200 mg comprimidos de liberación retardada, 100 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: LEVODOPA
Codigo Nacional: 908897
Codigo Registro: 59334
Nombre de presentacion: SINEMET RETARD 50/200 mg comprimidos de liberación retardada, 100 comprimidos
Laboratorio: BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.
Fecha de autorizacion: 1992-06-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1992-06-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SINEMET® RETARD 50/200 mg Carbidopa/Levodopa (50/200) SINEMET® PLUS RETARD 25/100 mg Carbidopa/Levodopa (25/100)

Comprimidos de liberación retardada

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Composición cuantitativa por comprimido: SINEMET® RETARD 50/200: Carbidopa (DCI) monohidrato (equivalente a Carbidopa anhidra) 50 mg Levodopa (DCI) ............................................................................ 200 mg Lista de excipientes en 6.1. SINEMET® PLUS RETARD 25/100: Carbidopa (DCI) monohidrato (equivalente a Carbidopa anhidra) 25 mg Levodopa (DCI) ........................................................................... 100 mg Lista de excipientes en 6.1.

3.- FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos de liberación retardada

4. DATOS CLINICOS

4.1.- Indicaciones terapéuticas

Enfermedad de Parkinson idiopática, en particular para reducir el período "off" en pacientes que hayan sido tratados previamente con levodopa/inhibidores de la descarboxilasa, o con levodopa sola, y que hayan experimentado fluctuaciones motoras. La experiencia con la formulación retard de SINEMET® en pacientes que no hayan sido tratados con Levodopa anteriormente es limitada.

4.2.- Posología y forma de administración

La formulación retard de SINEMET® contiene carbidopa/levodopa en proporción 1:4 (SINEMET® RETARD 50/200: carbidopa 50 mg, levodopa 200 mg; SINEMET® PLUS RETARD: carbidopa 25 mg, levodopa 100 mg por comprimido). La dosis diaria de la formulación retard de SINEMET® debe ser determinada por una cuidadosa valoración. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante el período de ajuste de dosis, particularmente en relación a la aparición o empeoramiento de náuseas o movimientos involuntarios anormales, incluyendo disquinesias, corea y distonía. SINEMET® RETARD 50/200 puede ser administrado en comprimidos enteros o partidos por la mitad, si su médico así se lo indica. SINEMET® PLUS RETARD 25/100 debe ser administrada únicamente en comprimidos enteros. Para que se mantengan las propiedades de liberación retardada del producto, los comprimidos no deben ser masticados, ni machacados. Puede continuarse el tratamiento con fármacos antiparkinsonianos convencionales, distintos de levodopa sola, aunque puede que se tenga que ajustar su dosis.

Debido a que carbidopa previene la inversión de los efectos de levodopa causada por piridoxina, la formulación retard de SINEMET® puede ser administrada a pacientes que reciban suplementos de piridoxina (vitamina B6).

DOSIS INICIAL Pacientes actualmente tratados con combinaciones convencionales de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa La dosis de SINEMET® RETARD 50/200 debe ser instituida inicialmente en una cantidad que no suministre más de aproximadamente un 10% adicional de levodopa por día cuando se administren dosis altas (mas de 900 mg. por día). El intervalo entre dosis debe prolongarse en un 30 a 50% en intervalos de 4 a 12 horas. Se recomienda dar la dosis menor, si las dosis divididas no son iguales, al final del día. La dosis debe ser valorada nuevamente dependiendo de la respuesta clínica, como se indica bajo el apartado Valoración. Pueden ser necesarias dosis que suministren hasta un 30% adicional de levodopa por día. En la tabla siguiente se presenta una guía para la sustitución del tratamiento con combinaciones convencionales de levodopa/inhibidor de descarboxilasa por SINEMET® RETARD 50/200.

Normas generales para la conversión inicial de SINEMET® convencional a SINEMET® RETARD 50/200

SINEMET® convencional SINEMET® RETARD 50/200 Dosis total diaria Dosis diaria Levodopa (mg.) Levodopa (mg.) Régimen de dosis

300-400 400 1 comprimido d.v.d.

500-600 600 1 comprimido t.v.d

700-800 800 1 total de 4 comprimidos en

900-1000 1000 1 total de 5 comprimidos en

1100-1200 1200 1 total de 6 comprimidos en

1300-1400 1400 1 total de 7 comprimidos en

1500-1600 1600 1 total de 8 comprimidos en

Se dispone de SINEMET® PLUS RETARD, la mitad de concentración de la formulación de SINEMET® RETARD 50/200, para facilitar la dosificación con pasos de 100 mg.

Pacientes actualmente tratados con levodopa sola Debe interrumpirse levodopa al menos 8 horas antes de comenzar la terapia con la formulación retard de SINEMET®. En pacientes con enfermedad de Parkinson de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es un comprimido de SINEMET® RETARD 50/200 dos veces al día.

MINISTERIO Pacientes que no reciben levodopa En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es 1 comprimido de formulación retard de SINEMET® dos veces al día. Las dosis iniciales no deben exceder los 600 mg diarios de levodopa ni deben darse a intervalos de menos de 6 horas. Valoración Después de iniciar la terapia, las dosis y los intervalos de dosificación deben ser aumentados o disminuidos, dependiendo de la respuesta terapéutica. La mayoría de los pacientes han sido tratados adecuadamente con 2 a 8 comprimidos de SINEMET® RETARD 50/200 al día, administrados en dosis divididas a intervalos que oscilaron desde 4 a 12 horas durante el período de vigilia. Se han usado dosis mayores (hasta 12 comprimidos) e intervalos más cortos (menos de 4 horas), pero no se recomiendan como norma general. Cuando se administran dosis de la formulación retard de SINEMET® a intervalos de menos de 4 horas, o si las dosis divididas no son iguales, se recomienda que se den las dosis más pequeñas al final del día. En algunos pacientes, la aparición del efecto de la primera dosis de la mañana, puede retrasarse hasta una hora comparado con la respuesta generalmente obtenida con la primera dosis de la mañana de SINEMET® convencional. Se recomienda un intervalo de al menos tres días entre los ajustes de dosis. Mantenimiento Debido a que la enfermedad de Parkinson es progresiva, se recomiendan evaluaciones clínicas periódicas y ajuste del régimen de dosificación de la formulación retard de SINEMET®. Adición de otros medicamentos antiparkinsonianos La formulación Retard de SINEMET® puede administrarse con agentes anticolinérgicos, agonistas de la dopamina y amantadina. Puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se añaden estos agentes a un régimen de tratamiento existente con la formulación retard de SINEMET®. Interrupción de la terapia Los pacientes deben ser observados cuidadosamente si se requiere una reducción o interrupción de la formulación retard de SINEMET®, especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos (ver Advertencias y Precauciones). Si se requiere anestesia general, se puede continuar con la formulación retard de SINEMET® tanto tiempo como el paciente pueda tomar medicación oral. Si la terapia se interrumpe temporalmente, la dosis usual debe administrarse tan pronto como el paciente pueda tomar medicación oral.

4.3.- Contraindicaciones

La formulación Retard de SINEMET® no debe administrarse cuando esté contraindicada la administración de una amina simpaticomimética. El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa con SINEMET® RETARD está contraindicado. La administración de estos inhibidores debe interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar la terapia con la formulación retard de SINEMET®. Se puede administrar de forma concomitante la formulación de SINEMET® RETARD con dosis de un inhibidor de la MAO selectivo para MAO tipo B (ej: selegilina HCl) (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La formulación retard de SINEMET® está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Debido a que levodopa puede activar un melanoma maligno, la formulación retard de SINEMET® no debe usarse en pacientes con historia de melanoma o lesión cutánea sospechosa no diagnosticada. 4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo

La formulación retard de SINEMET® no está recomendada para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

Cuando los pacientes están recibiendo monoterapia con levodopa, se debe interrumpir levodopa al menos ocho horas antes de empezar la terapia con la formulación retard de SINEMET®(al menos 12 horas si se ha administrado levodopa de liberación gradual). En base al perfil farmacocinético de la formulación Retard de SINEMET®, la aparición del efecto en pacientes con disquinesias a primera hora de la mañana, puede ser más lenta que con SINEMET® convencional. La incidencia de disquinesias es ligeramente mayor durante el tratamiento con la formulación retard de SINEMET® en comparación con SINEMET convencional (16,5% frente a 12,2%) en pacientes avanzados con fluctuaciones motoras. Pueden aparecer disquinesias en pacientes tratados previamente con levodopa sola porque Carbidopa permite que llegue más levodopa al cerebro y, por ello, se forme más dopamina. La aparición de disquinesias puede requerir la reducción de la dosis. Como con levodopa, la formulación retard de SINEMET® puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Cuando los pacientes tratados con levodopa sola o con combinaciones de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa presenten una historia de movimientos involuntarios severos o episodios psicóticos, deben ser vigilados cuando se sustituya la formulación retard de SINEMET®.Estas reacciones se cree que son debidas al aumento de dopamina cerebral, después de la administración de levodopa y el uso de la formulación retard de SINEMET® puede causar recurrencia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes por el posible desarrollo de depresión con tendencias suicidas concomitantes. Los pacientes con psicosis pasadas o actuales deben ser tratados con precaución. Deben tomarse precauciones en caso de administración concomitante de fármacos psicoactivos y las formulaciones retard de SINEMET® (Véase 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). La formulación retard de SINEMET® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o con historia de úlcera péptica (debido a la posibilidad de hemorragia gastrointestinal alta) o de convulsiones. Se debe tener cuidado al administrar la formulación retard de SINEMET® a pacientes con historia de infarto de miocardio reciente, que presenten arritmias residuales auriculares, nodales o ventriculares. En esos pacientes, se debe monitorizar la función cardíaca con particular cuidado durante el período inicial de valoración y administración de la dosis. Los pacientes con glaucoma crónico de ángulo abierto pueden ser tratados con la formulación retard de SINEMET®, siempre y cuando la presión intraocular esté bien controlada antes del tratamiento y se asegure un control riguroso de la presión intraocular durante la terapia. En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo SINEMET®, se han descrito juego patológico, aumento de la líbido e hipersexualidad. Se ha comunicado un complejo de síntomas que asemeja el síndrome maligno neuroléptico, que incluyen rigidez muscular, temperatura corporal elevada, cambios mentales y aumento de la creatinina fosfoquinasa en suero, cuando se interrumpe la administración de agentes

MINISTERIO antiparkinsonianos bruscamente. Por consiguiente, los pacientes deben ser observados cuidadosamente cuando la dosis de SINEMET® se reduzca de un modo brusco o se interrumpa, especialmente si los pacientes están siendo tratados con neurolépticos. Como con levodopa,se recomienda la realización de evaluaciones periódicas de las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante la terapia a largo plazo. Cuando se requiere anestesia general, debe continuarse con la formulación retard de SINEMET® mientras el paciente pueda tomar líquidos y la medicación por vía oral. En caso de que se interrumpa la terapia temporalmente (suspender la noche anterior y luego reinstaurarse), debe administrarse la dosis usual tan pronto como el paciente vuelva a ser capaz de tomar la medicación por vía oral. El tratamiento con levodopa se ha asociado con la aparición de somnolencia y episodios de sueño repentinos. Muy raramente se ha comunicado la ocurrencia de episodios de sueño repentinos, en el transcurso de actividades cotidianas, en ocasiones sin que el paciente lo advirtiera y sin que ello fuera precedido por señales de aviso. Los pacientes deben ser informados de esta posibilidad y se les aconsejará precaución a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria mientras estén siendo tratados con levodopa. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y/o algún episodio de sueño repentino no deben conducir vehículos o utilizar maquinaria, y se valorará la necesidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación retard de SINEMET® en lactantes y niños, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con edad inferior a 18 años.

4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener cuidado cuando se administran los siguientes fármacos conjuntamente con la formulación retard de SINEMET®.

Agentes antihipertensivos Se ha producido episodios de hipotensión postural sintomática al administrar combinaciones de Levodopa/inhibidor de la descarboxilasa a pacientes que recibían tratamiento con algunos fármacos antihipertensivos. La administración conjunta de levodopa con metildopa potencia los efectos antiparkinsonianos e hipotensores. La administración de levodopa junto con clonidina produce una disminución del efecto de la levodopa por una reducción de la liberación de dopamina. Por lo tanto, cuando se empiece la terapia con la formulación retard de SINEMET®, pueden requerirse ajustes de la dosis de los fármacos antihipertensivos

Antidepresivos La administración conjunta de levodopa junto con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO´s) no selectivos produce crisis hipertensivas severas por lo que su administración conjunta está contraindicada (véase 4.3 Contraindicaciones). La administración de la formulación retard de SINEMET® junto con antidepresivos tricíclicos produce aumento de la acción de estos. Esta administración conjunta puede también provocar la aparición de alucinaciones cuando se administra conjuntamente carbidopa-levodopa y paroxetina, que desaparecieron inmediatamente después de la interrupción de la administración de paroxetina.

Hierro: Existen estudios que demuestran una disminución en la biodisponibilidad de carbidopa y/o levodopa cuando se administra conjuntamente con sulfato ferroso o gluconato ferroso.

MINISTERIO Antipsicóticos Los antagonistas del receptor dopaminérgico D2 (tales como fenotiazinas, butirofenonas y risperidona) e isoniazida, reducen los efectos terapéuticos de la levodopa. Se ha notificado la disminución de los efectos beneficiosos de levodopa en la enfermedad de parkinson al administrar fenitoína y papaverina. Los pacientes que tomen estos medicamentos concomitantemente con SINEMET® deberán ser observados cuidadosamente por si hay pérdida de la respuesta terapéutica. Otros fármacos La administración conjunta de fármacos con propiedades anticolinergicas junto con formulas de liberación Retard de SINEMET® puede resultar en un aumento de la toxicidad a nivel del SNC. Así mismo, estos fármacos anticolinergicos pueden retrasar significativamente el vaciado gástrico, lo cual interfiere con la absorción de la levodopa en el intestino delgado y, en consecuencia, retrasan o disminuyen su eficacia.

La terapia concomitante de carbidopa-levodopa con selegilina se puede asociar con hipotensión ortostática grave no atribuíble a carbidopa-levodopa sola (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Otras formas de interacción La levodopa se absorbe principalmente en el intestino delgado a través de un mecanismo de transporte por el que pueden competir otros aminoácidos de la dieta. Por lo tanto, una dieta alta en proteínas puede disminuir el efecto terapéutico de la levodopa, mientras que una dieta pobre en proteínas o la administración oral de levodopa en ayunas puede potenciar su efecto terapéutico.

4.6.- Embarazo y lactancia

Aunque se desconocen los efectos de levodopa durante el embarazo, tanto levodopa como las combinaciones de levodopa con carbidopa, han causado malformaciones de las vísceras y del esqueleto en conejos. Por lo tanto, antes de prescribir la formulación de SINEMET® RETARD a mujeres en edad reproductora, ha de sopesarse el posible beneficio frente a los posibles riesgos en caso de embarazo.

Lactancia: La levodopa se detectó en la leche materna a concentraciones bajas. Los datos de que se dispone sobre los efectos en el lactante son limitados y no pueden descartar un riesgo en el lactante. Por lo tanto el médico debe decidir si se debe interrumpir la lactancia o el uso de las formulaciones retard de SINEMET®, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La respuesta a la medicación por parte de los pacientes puede ser muy variada. Ciertos efectos secundarios que se han notificado podrían afectar la capacidad para conducir y manejar maquinaria. Los pacientes en tratamiento con levodopa que presenten somnolencia y/o episodios súbitos de sueño, serán advertidos de que no pueden conducir vehículos o realizar actividades en las que una disminución en el estado de alerta pudiera ponerles, a ellos o a otros, en riesgo de daño grave o muerte (p.e: utilización de maquinaria), hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia dejen de producirse (véase también sección 4.4. Advertencias y Precauciones especiales de empleo) 4.8.- Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se producen frecuentemente en pacientes en tratamiento con formulaciones retard de SINEMET® son las debidas a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. Estas reacciones pueden ser reducidas, habitualmente, disminuyendo la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes son las disquinesias, como movimientos coreiformes, distónicos u otro tipo de movimiento involuntario y náuseas. La presencia de contracciones musculares bruscas y blefaroespasmo puede ser tomada como un indicio precoz para considerar la reducción de la dosis. En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo SINEMET®, especialmente a dosis elevadas, se han notificado casos de juego patológico, aumento de la líbido e hipersexualidad, que generalmente revirtieron tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Otros efectos secundarios comunicados en ensayos clínicos o durante la comercialización incluyen:

Neoplasias benignas y malignas: melanoma maligno (véase 4.3. Contraindicaciones). Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexia, aumento o perdida de peso, edema. Trastornos psiquiátricos: episodios psicóticos incluyendo delirios, alucinaciones e idea paranoide, depresión con o sin tendencias suicidas, demencia, pesadillas, agitación, convulsiones, disminución de la agudeza mental, desorientación, insomnio, ansiedad, euforia, decaimiento. Trastornos del sistema nervioso: síndrome neuroléptico maligno (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), ataxia, entumecimiento, trismus, activación del síndrome de Horner latente, aumento del temblor de las manos, fatiga, episodios bradiquinéticos (fenómenos on-off), parestesias. El tratamiento con levodopa puede producir somnolencia y muy raramente ha sido asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentinos. Trastornos oculares: diplopía, visión borrosa, midriasis, crisis oculógiras. Trastornos cardiacos: irregularidades cardiacas y/o palpitaciones. Trastornos vasculares: hipotensión ortostática, hipertensión, flebitis, púrpura de Schönlein- Henoch. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, ronquera, alteración del ritmo respiratorio. Trastornos gastrointestinales: vómitos, náuseas, hemorragia gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, saliva oscura, dispepsia, disfagia, hipo, bruxismo, dolor abdominal y molestias digestivas, estreñimiento, flatulencia, sensación de quemazón en la lengua, boca seca, sabor amargo, sialorrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: angioedema, urticaria, prurito, alopecia, rash, sudoración oscura y de mal color, rubefacción, aumento de la sudoración. Trastornos muculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos: calambres musculares. Trastornos renales y urinarios: orina oscura, retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo. Trastornos del sistema reproductor y de la lactancia: aumento de la libido. Trastornos generales: malestar general, síncope, dolor torácico, mareos, astenia, cambios en el modo de andar, debilidad, desmayos, cefalea, sofocos, sensación de estimulación.

Pruebas de laboratorio: Se han producido anomalías en varias pruebas de laboratorio cuando se administra carbidopa-levodopa. Estas anomalías incluyen elevaciones de las pruebas de función hepática, pruebas tales como fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), lactodehidrogenasa, bilirrubina, nitrógeno uréico en sangre, creatinina, ácido úrico y Test de Coombs positivo. Se han comunicado casos de disminución de hemoglobina, hematocrito, aumento de glucosa en suero y leucocitos, bacterias y sangre en orina. La administración de carbidopa-levodopa puede causar una reacción falsa positiva en cuerpos cetónicos en orina, cuando se utiliza una tira reactiva para la determinación de cetonuria. Esta reacción no se altera hirviendo la muestra en orina. En los ensayos de glucosuria con el método de glucosa-oxidasa, se puede obtener resultados falsos negativos.

4.9.- Sobredosis

El cuidado de la sobredosificación aguda con la formulación retard de SINEMET® es básicamente el mismo que el de la sobredosificación con levodopa sola. No obstante, la piridoxina no es eficaz en la reversión de las acciones de la formulación retard de SINEMET®. Deben aplicarse las oportunas medidas de soporte general además de un lavado gástrico inmediato. La administración intravenosa de líquido debe ser mesurada y debe mantenerse libres las vías aéreas. Ha de instituirse un control electrocardiográfico adecuado que permita la pronta detección del desarrollo de arritmias; en caso necesario, debe administrarse una terapia antiarrítmica adecuada. También se puede considerar la posibilidad de que el paciente tome otros fármacos además de las formulaciones retard de SINEMET®. Hasta hoy, no hay experiencia con diálisis, por lo tanto su valor en la sobredosificación no se conoce. En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica. Teléfono 91-5620420.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicas

La formulación retard de SINEMET® es una combinación de carbidopa, inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, y levodopa, precursor metabólico de dopamina, en una formulación de comprimidos de liberación retardada en base a un polímero, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La formulación Retard de SINEMET® es particularmente útil para reducir el tiempo "off" en pacientes tratados previamente con una combinación convencional de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa que hayan presentado disquinesias y fluctuaciones motoras. Los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con preparaciones que contienen levodopa pueden desarrollar fluctuaciones motoras caracterizadas por un fallo "fin de dosis", disquinesias durante la concentración máxima, y aquinesia. La forma avanzada de fluctuaciones motoras (fenómeno "on-off") se caracteriza por cambios impredecibles desde movilidad a inmovilidad. Aunque las causas de las fluctuaciones motoras no se comprenden completamente, se ha demostrado que pueden ser atenuadas por tratamientos que producen niveles estacionarios en plasma de levodopa. Levodopa remite los síntomas de la enfermedad de Parkinson, al ser descarboxilada, a dopamina, en el cerebro. Carbidopa, que no cruza la barrera hematoencefálica, inhibe solo la descarboxilación extracerebral de levodopa, haciendo que haya más levodopa disponible para transportar al cerebro, y consecuentemente, convertirse en dopamina. Esto normalmente obvia la necesidad de dosis altas de levodopa a intervalos frecuentes. La dosis menor reduce o puede ayudar a eliminar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares, especialmente aquellos que se atribuyen a la dopamina formada en tejidos extracelulares.

La formulación retard de SINEMET® es un comprimido de liberación retardada diseñado para liberar sus principios activos en un período de 4 a 6 horas. Con esta formulación hay menos variación de los niveles de levodopa plasmática y el nivel plasmático máximo es un 60% menor que con SINEMET® convencional, según se ha establecido en voluntarios sanos. En ensayos clínicos, los pacientes con fluctuaciones motoras experimentaron una reducción en tiempos "off" con la formulación Retard de SINEMET® en comparación con SINEMET® convencional. La reducción de tiempo "off" es bastante pequeña (10% aproximadamente), y la incidencia de disquinesias aumenta ligeramente tras la administración de la formulación retard de SINEMET® en comparación con SINEMET® convencional. Las escalas globales de mejoría y actividades de la vida diaria en el estado "on" y "off", según se evalúa por parte de los pacientes y médicos, fueron mejores durante la terapia con la formulación Retard de SINEMET® que con SINEMET® convencional. Los pacientes consideraron que la formulación Retard de SINEMET® les servía de más ayuda para sus fluctuaciones clínicas y lo prefirieron frente a SINEMET® convencional. En pacientes sin fluctuaciones motoras, la formulación Retard de SINEMET®, bajo condiciones controladas, proporcionó el mismo beneficio terapéutico con dosis menos frecuentes que con SINEMET® convencional. Generalmente, no hubo una mejora adicional de otros síntomas de la enfermedad de Parkinson.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de levodopa tras la administración de SINEMET® RETARD 50/200 en voluntarios sanos jóvenes y mayores. El tiempo medio para conseguir la concentración máxima de levodopa en plasma después de la administración de SINEMET® RETARD 50/200 fue aproximadamente 2 horas en comparación con 0,75 horas con SINEMET® convencional. Los niveles medios de levodopa plasmática máxima fueron un 60% menores con SINEMET® RETARD 50/200 que con SINEMET® convencional. La absorción in vivo de levodopa tras la administración de SINEMET® RETARD 50/200 fue continua durante 4 a 6 horas. En estos estudios, igual que en pacientes, las concentraciones de levodopa en plasma fluctuaron en un rango más estrecho que con SINEMET® convencional. Debido a que la biodisponibilidad de levodopa en SINEMET® RETARD 50/200 frente a SINEMET® convencional es del 70%, la dosis diaria de levodopa en la formulación de liberación retardada será generalmente mayor que con las formulaciones convencionales. No hubo evidencia de que SINEMET® RETARD 50/200 liberara sus principios activos de una forma rara o incontrolada. Se estudió la farmacocinética de levodopa, tras la administración de SINEMET® PLUS RETARD, en pacientes con enfermedad de Parkinson. Una dosificación en dos veces al día, en un régimen abierto de administración crónica, durante tres meses, de SINEMET® PLUS RETARD (rango: de 50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa hasta 150 mg de carbidopa y 600 mg de levodopa, por día), no dio lugar a la acumulación de levodopa en plasma. La biodisponibilidad, ajustada de acuerdo a la dosis, de un comprimido de SINEMET® PLUS RETARD, fue equivalente a la de un comprimido de SINEMET® RETARD 50/200. La concentración máxima plasmática media de levodopa, tras la administración de un comprimido de SINEMET® PLUS RETARD, fue más alta que el 50% de la correspondiente a un comprimido de SINEMET® RETARD 50/200. El tiempo medio hasta alcanzar los niveles plasmáticos máximos fue ligeramente menor para SINEMET® PLUS RETARD que para SINEMET® RETARD 50/200. No se sabe si la absorción está influida por una dieta rica en proteínas, ni tampoco en qué extensión lo está. La biodisponibilidad puede verse influida por fármacos que afectan la velocidad gastrointestinal.

MINISTERIO

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.- Lista de excipientes

SINEMET® RETARD 50/200 mg: Óxido de hierro rojo (E-172), Laca alumínica del color amarillo D&C 10 (E-104), Hidroxipropilcelulosa, Co-polímero de poli (acetato de vinilo-ácido crotónico), Estearato de magnesio.

SINEMET® PLUS RETARD 25/100 mg: Óxido de hierro rojo (E-172), Hidroxipropilcelulosa, Co-polímero de poli (acetato de vinilo-ácido crotónico), Estearato de magnesio.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Período de validez

SINEMET® RETARD 50/200 y SINEMET® PLUS RETARD 25/100: 3 años

6.4.- Precauciones especiales de conservación

Almacenar a temperatura ambiente (15-25ºC) en el envase original. La fecha de caducidad vendrá en el envase.

6.5.- Naturaleza y contenido del recipiente

SINEMET® RETARD 50/200 y SINEMET® PLUS RETARD 25/100, se presentan en envases de 100 comprimidos.

6.6.- Instrucciones de uso y manipulación Ninguna

7.- TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.L. Grupo Bristol-Myers Squibb C/ Almansa, 101 28040 ­ Madrid

8.- NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SINEMET® RETARD 50/200 mg: 59.334 SINEMET® PLUS RETARD 25/100 mg: 59.872

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. SINEMET® RETARD 50/200 mg : Junio 1992 SINEMET® PLUS RETARD 25/100 mg: Enero 1994

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2007

SINEMET® es marca registrada de Merck & CO., INC., WHITEHOUSE STATION, NJ, USA