SPRYCEL 50MG 56 COMPRIMIDOS CON PELICULA

Ficha

Información Basica del medicamento

Principio activo:	DASATINIB
Codigo Nacional:	656419
Codigo Registro:	6363005
Nombre de presentacion:	SPRYCEL 50MG 56 COMPRIMIDOS CON PELICULA
Laboratorio:	BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Fecha de autorizacion:	2006-11-29
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-11-29

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SPRYCEL 20 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 mg de dasatinib (como monohidrato).

Excipientes: cada comprimido contiene 27 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido redondo, de color blanco a blanquecino, biconvexo, con "BMS" grabado en una cara y 527 en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

SPRYCEL está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib.

SPRYCEL está además indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide procedente de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con leucemia.

La dosis de inicio recomendada de SPRYCEL para LMC en fase crónica es de 100 mg una vez al día, administrada por vía oral por la mañana o por la noche (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1). La dosis de inicio recomendada de SPRYCEL para LCM en fase acelerada, mieloide o en fase blástica linfoide (avanzada) o en LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) es 70 mg administrados por vía oral, dos veces al día, un comprimido por la mañana y otro por la noche (ver secciones 4.8 y 5.1). Los comprimidos no deben aplastarse ni fraccionarse, deben tragarse enteros. SPRYCEL puede tomarse con o sin alimentos. Para cumplimentar la dosis recomendada, SPRYCEL está disponible en comprimidos recubiertos con película de 20 mg, 50 mg y 70 mg. Se recomienda el incremento o reducción de la dosis en base a la respuesta del paciente y la tolerabilidad.

Duración del tratamiento: en ensayos clínicos, el tratamiento con SPRYCEL se continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta que ya no se tolerara por el paciente. No se ha investigado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguirse una respuesta citogenética completa (RCyC).

Escalado de dosis En ensayos clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió un aumento gradual de la dosis a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 100 mg dos veces al día (LMC en fase

2 avanzada o LLA Ph+) en pacientes que no alcanzaron una respuesta hematológica y/o citogenética a las dosis recomendadas de inicio.

Ajustes de la dosis por reacciones adversas

Mielosupresión En los ensayos clínicos, la mielosupresión requirió una reducción de la dosis o la interrupción temporal o permanente del tratamiento en estudio. Se realizaron transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos en los pacientes en que lo requirieron. Se administraron factores de crecimiento hematopoyético en los pacientes con mielosupresión resistente. Las directrices para los ajustes de la dosis se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Ajustes de la dosis por neutropenia y trombocitopenia

1 Suspender el tratamiento hasta recuperación

2 Reanudar el tratamiento a la dosis inicial LMC en fase crónica (dosis inicial de 100 mg, una vez al día) y/o

1 Descartar que la citopenia esté relacionada

2 Si la citopenia no está relacionada con la LMC en fase acelerada y blástica y LLA Ph+ (dosis inicial de 70 mg, dos veces al día) paso 1 y reanudar el tratamiento a una dosis

4 Si la citopenia está relacionada con la

*recuento absoluto de neutrófilos

Reacciones adversas no hematológicas Si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con SPRYCEL, el tratamiento debe interrumpirse hasta que se haya resuelto. Posteriormente, si es conveniente, el tratamiento puede reanudarse, a una dosis reducida, dependiendo de la gravedad inicial del acontecimiento.

3 Uso pediátrico: no está recomendado el uso de SPRYCEL en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

Pacientes ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la edad en estos pacientes. No es necesaria ninguna recomendación de dosis específica en los ancianos.

Insuficiencia hepática: no se han realizado ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes con función hepática reducida (en los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con ALT y/o AST > 2,5 veces el límite superior del rango de normalidad y/o bilirrubina total > 2 veces el límite superior del rango de normalidad). Como dasatinib se metaboliza mayoritariamente por vía hepática, se espera que la concentración plasmática de dasatinib aumente si la función hepática está deteriorada. SPRYCEL debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal: no se han realizado ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes con función renal reducida (en los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con una concentración de creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad). Como el aclaramiento renal de dasatinib y sus metabolitos representa < 4%, en pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución del aclaramiento corporal total.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacciones clínicamente relevantes: Dasatinib es un sustrato y un inhibidor de CYP3A4. Por tanto, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, que se metabolizan fundamentalmente por CYP3A4 o modulen su actividad (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib y medicamentos que inhiban de forma potente el CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) pueden aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que reciben SPRYCEL (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib con medicamentos inductores de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hipérico o hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a dasatinib, incrementando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, en pacientes que reciben SPRYCEL, deberá optarse por la coadministración con fármacos alternativos con menor capacidad de inducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).

El uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática del sustrato de CYP3A4. Por tanto, es obligado prestar especial atención a la coadministración de SPRYCEL con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina) (ver sección 4.5).

El uso concomitante de dasatinib y antagonistas-H2 (p. ej., famotidina) o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej.,omeprazol) o el uso simultáneo de dasatinib e hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de los antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productos con hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes o 2 horas después de la administración de dasatinib (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales: Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos con SPRYCEL en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Se recomienda precaución al administrar SPRYCEL a pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (ver sección 4.2).

Reacciones adversas importantes: Mielosupresión: el tratamiento con SPRYCEL se asocia a anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se produce con más frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica. Deberán realizarse hemogramas completos cada semana durante los 2 primeros meses, y posteriormente cada mes o con la frecuencia que le sea indicada clínicamente. En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló interrumpiendo temporalmente la administración de SPRYCEL o reduciendo la dosis (ver secciones 4.2 y 4.8 Anomalías en pruebas de laboratorio, Hematología). En un ensayo en Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica, se detectó mielosupresión grado 3 ó 4 con más frecuencia en los pacientes tratados con 70 mg dos veces al día que en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día; también se notificó retención de líquidos que fue más frecuente en los pacientes tratados con dos dosis diarias en comparación con aquellos tratados con una única dosis al día (ver sección 4.8). En consecuencia, la dosis de inicio de 100 mg una vez al día es la dosis inicial recomendada para los pacientes con LMC en fase crónica.

Acontecimientos hemorrágicos: en todos los ensayos clínicos, se produjeron hemorragias en el sistema nervioso central (SNC) en < 1% de los pacientes. Ocho casos fueron mortales y 5 de ellos se asociaron a una trombocitopenia grado 4 CTC. Se produjo hemorragia digestiva grave en el 4% de los pacientes que generalmente requirieron interrupción de la administración del fármaco y transfusiones. Se produjeron otras hemorragias graves en el 2% de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos se asociaron generalmente a trombocitopenia grave (ver sección 4.8).

En los ensayos clínicos de SPRYCEL se excluyó a aquellos pacientes que tomaban medicamentos antiagregantes o anticoagulantes. En algunos ensayos, se permitió el uso de anticoagulantes, ácido acetilsalicílico y medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) junto con SPRYCEL si el recuento de plaquetas era > 50.000/mm3.Hay que tener precaución si los pacientes utilizan antiagregantes o anticoagulantes.

Retención de líquidos: SPRYCEL se asocia con retención de líquidos. En todos los ensayos clínicos, esta retención fue intensa en el 9% de los pacientes, e incluyó derrames pleural y pericárdico graves en el 6% y el 1% de los pacientes respectivamente. En < 1% de los pacientes se notificó ascitis intensa y edema generalizado. En 1% de los pacientes se presentó edema pulmonar no cardiogénico grave. Los pacientes que desarrollen síntomas tales como disnea o tos seca que sugieran derrame pleural, deberán ser evaluados por radiografía de toráx. Los derrames pleurales pueden requerir toracocentesis y oxigenoterapia. La retención de fluidos se trató normalmente con medidas de apoyo que incluyeron la administración de diuréticos y tratamientos cortos con esteroides. A pesar de que el perfil de seguridad de SPRYCEL en la población de edad avanzada fue similar al de la población joven, los pacientes con 65 años o más tienen mayor probabilidad de experimentar episodios de retención de líquidos y deben ser monitorizados cuidadosamente (ver sección 4.8).

Prolongación de QT: los datos in vitro sugieren que dasatinib tiene capacidad de prolongar la repolarización cardíaca ventricular (intervalo QT) (ver sección 5.3). En ensayos clínicos de fase II en 865 pacientes con leucemia, tratados con SPRYCEL, el cambio medio del intervalo QTc respecto a los valores basales, aplicando el método de Fridericia (QTcF) fue de 4-6 msec, con un límite superior en el intervalo de confianza del 95% < 7 msec (ver sección 4.8). De los 2.182 pacientes que recibieron SPRYCEL en los ensayos clínicos de fase II/III, 18 pacientes presentaron prolongación QTc como una reacción adversa. Diecisiete pacientes (< 1%) tuvieron un QTcF > 500 msec. SPRYCEL debe administrarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del QTc. Esto incluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT y pacientes en tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinas.

5 La hipopotasemia y hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de SPRYCEL.

En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares importantes o no controladas.

Lactosa: Este medicamento contiene 135 mg de lactosa monohidrato en la dosis diaria de 100 mg y 189 mg de lactosa monohidrato en una dosis diaria de 140 mg. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib: Los estudios in vitro indican que dasatinib es un sustrato de CYP3A4. El uso simultáneo de dasatinib con medicamentos que pueden inhibir la CYP3A4 (p.ej.: ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) puede aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, en pacientes que reciban SPRYCEL, no se recomienda la administración sistémica de inhibidores potentes de CYP3A4.

En base a los estudios in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión de dasatinib a las proteínas plasmáticas es del 96% aproximadamente. No se han realizado estudios para evaluar la interacción de dasatinib con otros medicamentos que se unan a proteínas. Se desconoce el potencial de desplazamiento y su importancia clínica.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib: Cuando se administró dasatinib tras 8 días de tratamiento continuo con administración nocturna de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de dasatinib disminuyó en un 82%. Además, otros medicamentos que inducen la actividad de CYP3A4 (p.ej.: dexametazona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocida como Hierba de San Juan) pueden aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 con SPRYCEL. En pacientes en los que estén indicados la rifampicina u otros inductores de CYP3A4, deben usarse fármacos alternativos con menor potencial de inducción enzimática.

Antagonistas de receptores histamina-2 e inhibidores de la bomba de protones: Es probable que la supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones (p. ej., famotidina y omeprazol) reduzca la exposición a dasatinib. En un ensayo de dosis única en sujetos sanos, la administración de famotidina 10 horas antes de una dosis única de SPRYCEL redujo la exposición a dasatinib en un 61%. Debe valorarse el uso de antiácidos en lugar de los antagonistas-H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciban tratamiento con SPRYCEL (ver sección 4.4).

Antiácidos: Los datos preclínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib es dependiente del pH. En sujetos sanos, el uso simultáneo de antiácidos con hidróxido de aluminio/magnesio y SPRYCEL redujo el AUC de una dosis única de SPRYCEL un 55% y la Cmáx un 58%. Sin embargo, cuando los antiácidos se administraron 2 horas antes de una dosis única de SPRYCEL, no se observaron cambios relevantes en la concentración o la exposición a dasatinib. Así pues, los antiácidos deben administrarse hasta 2 horas antes o 2 horas después de SPRYCEL (ver sección 4.4).

Principios activos cuya concentración plasmática puede verse alterada por SPRYCEL: El uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la exposición al sustrato de CYP3A4. En un ensayo en sujetos sanos, una dosis única de 100 mg de SPRYCEL aumentó el AUC y la Cmáx un 20% y 37% respectivamente, la exposición a simvastatina, un sustrato conocido de CYP3A4. No puede excluirse que el efecto sea superior después de dosis múltiples de dasatinib. Por tanto, los sustratos de CYP3A4 con margen terapéutico estrecho (p. ej., astemizol, terfenadina,

6 cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina)) deben administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo SPRYCEL (ver sección 4.4). La información in vitro indica un riesgo potencial de interacción con sustratos CYP2C8, tales como glitazonas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de dasatinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. SPRYCEL no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe ser informada del posible riesgo para el feto. Se desconoce el efecto de dasatinib sobre los espermatozoides, por lo que tanto, los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia: La información sobre la excreción de dasatinib en leche humana o animal es insuficiente/limitada. Los datos fisicoquímicos y los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles sobre dasatinib apuntan a su secreción en la leche materna y no puede descartarse el riesgo para el niño lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con SPRYCEL.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser informados de que pueden sufrir alguna reacción adversa como mareos o visión borrosa durante el tratamiento con dasatinib. Por lo tanto, se les debe recomendar que cuando conduzcan un coche o manejen máquinas lo hagan con precaución.

4.8 Reacciones adversas

La información detallada más abajo corresponde a la exposición a SPRYCEL de 2.182 pacientes tratados en ensayos clínicos (con una dosis inicial de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 70 mg dos veces al día). De los 2.182 pacientes tratados, un 25% de los pacientes tenían 65 años o más, mientras que el 5% de los pacientes tenían 75 años o más. La mediana de la duración del tratamiento fue de 11 meses (rango de 0,03-31 meses).

La mayoría de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron alguna reacción adversa en algún momento. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve a moderado. El tratamiento se interrumpió por reacciones adversas en el 11% de los pacientes con LMC en fase crónica, en el 12% con LMC en fase acelerada, en el 15% con LMC en fase blástica mieloide y en el 8% con LMC en fase blástica linfoide o en LLA Ph+. En los ensayos de Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica, la tasa de interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas fue menor en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que en aquellos tratados con 70 mg dos veces al día (3% y 11%, respectivamente).

La mayoría de los pacientes intolerantes a imatinib con LMC en fase crónica toleraron el tratamiento con dasatinib. En el ensayo en fase II de brazo único en LMC fase crónica, 3 de los 99 pacientes con intolerancia a imatinib presentaron la misma toxicidad no hematológica grado3-4 con SPRYCEL que tuvieron con imatinib. Los 3 pacientes continuaron el tratamiento con SPRYCEL después de la reducción de dosis

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentes fueron retención de líquidos (incluyendo derrame pleural), diarrea, cefalea, nauseas, erupción cutánea, disnea, hemorragias, fatiga, , dolor musculoesquelético, infección, vómitos, tos, dolor abdominal y fiebre (Tabla 3). En el 5% de los pacientes se detectó neutropenia febril relacionada con el tratamiento.

7 Reacciones adversas variadas como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y derrame pericárdico con o sin edema superficial pueden describirse colectivamente como "retención de líquidos". El uso de dasatinib se asocia con casos de retención de líquidos graves en el 9% de los pacientes. Se notificaron casos de derrame pleural y pericárdico graves en el 6% y 1% de los pacientes, respectivamente. La ascitis severa y el edema generalizado fueron notificados, en cada caso, en < 1%. En el 1% de los pacientes se notificó un edema pulmonar no cardiogénico grave. Los casos de retención de líquidos fueron tratados con medidas adecuadas de soporte que incluyeron la administración de diuréticos o tratamientos cortos con esteroides. A pesar de que el perfil de seguridad de SPRYCEL en la población de edad avanzada fue similar al de la población joven, los pacientes con 65 años o más tienen mayor probabilidad de experimentar episodios de retención de líquidos y deben ser monitorizados cuidadosamente (ver sección 4.4).

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos relacionados con el tratamiento en pacientes que tomaban SPRYCEL, desde petequias y epistaxis a hemorragia digestiva y del SNC graves (ver sección 4.4). Se produjeron hemorragias graves del SNC en < 1% de los pacientes; 8 casos fueron mortales y 5 de ellos se asociaron con trombocitopenia grado 4 según los CTC. Se notificaron casos de hemorragia digestiva grave en el 4% de los pacientes que generalmente requirieron interrupción del tratamiento y transfusiones. Se produjeron otras hemorragias graves en el 2% de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos estuvieron típicamente asociados con trombocitopenia grave. El tratamiento con SPRYCEL está asociado con anemia, neutropenia y trombocitopenia. La aparición de estas alteraciones es más frecuente en pacientes con LMC en fase avanzada o con LLA más Ph+ que en los pacientes con LMC en fase crónica (ver sección 4.4).

En el ensayo de Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica (mediana de la duración del tratamiento, aproximadamente 8 meses), la incidencia de derrame pleural e insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca, fue menor en pacientes tratados con 100 mg de SPRYCEL una vez al día que en aquellos tratados con 70 mg de SPRYCEL dos veces al día (Tabla 2a). También se notificó mielosupresión con menor frecuencia en los que recibieron dosis diarias de 100 mg (ver Anormalidades en Pruebas de Laboratorio).

Tabla 2a: Reacciones Adversas comunicadas en el ensayo Fase III de optimización de dosis: LMC Fase Crónica

Reacción adversa Porcentaje (%) de Pacientes Diarrea Retención de líquidos Edema superficial 14 0 12 1 13 0 14 0 Derrame pleural 7 1 15 3 11 2 16 1 Edema 2 0 2 0 1 0 1 0 generalizado Insuficiencia 0 0 1 1 1 1 3 2 cardíaca congestiva/ disfunción cardíaca Derrame 1 0 3 1 1 1 1 1 pericárdico Edema pulmonar 0 0 1 0 1 0 1 1 Hipertensión 0 0 0 0 0 0 1 1 pulmonar Hemorragia Hemorragia 1 1 1 0 4 2 4 2 gastrointestinal

En el ensayo Fase III de optimización de dosis en pacientes con LMC en fase avanzada y LLA con Ph+, la retención de líquidos (derrame pleural y derrame pericárdico) se notificó menos frecuentemente en pacientes tratados con 140 mg de SPRYCEL una vez al día que en aquellos tratados con 70 mg dos veces al día (Tabla 2b).

Tabla 2b: Reacciones Adversas comunicadas en el ensayo Fase III de optimización de dosis: LMC en Fase Avanzada y LLA con Ph+

Evento Porcentaje (%) de Pacientes Diarrea Retención de líquidos Edema superficial 12 <1 16 1 Derrame pleural 16 4 23 6 Edema generalizado 1 0 2 1 Insuficiencia cardíaca 1 0 2 1 congestiva/disfunción cardíaca Derrame pericárdico 1 0 4 1 Edema pulmonar 1 1 3 1 Ascitis 0 0 1 0 Hipertensión pulmonar 0 0 1 <1 Hemorragia Hemorragia gastrointestinal 7 6 12 6

En ensayos clínicos, se recomendaba que el tratamiento con imatinib se suspendiera al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con SPRYCEL.

Reacciones adversas: Se enumeran a continuación las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con SPRYCEL durante los ensayos clínicos. Estas reacciones se presentan clasificadas por órganos y frecuencias. Se definen las frecuencias como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) y raras ( 1/10.000, 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas que fueron notificadas en 5% de los pacientes tratados con SPRYCEL en los ensayos clínicos, excluyendo anormalidades en pruebas de laboratorio.

Tabla 3: Reacciones adversas (RAMs) notificadas en 5% de los pacientes en los ensayos clínicos Trastornos de la sangre y el sistema linfático Frecuentes:neutropenia febril 5 5 Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea 25 1 Frecuentes: neuropatía (incluyendo neuropatía periférica) 6 <1 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: derrame pleural, 25 6 disnea, 21 4 tos 10 <1

10 Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: diarrea, 32 4 náuseas, 22 1 vómitos, 13 1 dolor abdominal 10 1 Frecuentes: hemorragia gastrointestinal, 8 4 inflamación de las mucosas (incluyendo mucositis/estomatitis), 7 <1 dispepsia, 5 0 distensión abdominal 5 0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: erupción cutáneaa 22 1 Frecuentes: prurito 7 <1 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: dolor musculoesquelético 14 1 Frecuentes: artralgia, 8 1 mialgia 8 <1 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: anorexia 9 <1 Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección (incluyendo bacteriana, vírica, fúngica, no específica) 10 3 Trastornos vasculares Muy frecuentes: hemorragiab 15 2 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes: edema superficialc, 21 <1 fatiga, 21 2 fiebre 13 1 Frecuentes: dolor, 7 <1 astenia, 9 1 dolor torácico 5 1 a Incluye erupción medicamentosa, eritema, eritema multiforme, eritrosis, erupción cutánea exfoliativa, erupción micótica, eritema generalizado, erupción genital, exantema maculoso, milio, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, rupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa, erupción pustular, erupción vesicular, exfoliación cutánea, irritación de la piel y urticaria vesicular. b Excluye sangrado gastrointestinal, y sangrado del sistema nervioso central (SNC) estas reacciones adversas se han informado según la clasificación por órganos y sistemas dentro de trastornos gastrointestinales y dentro de trastornos del sistema nervioso respectivamente. c Incluye tumefacción auricular, edema conjuntival, edema ocular, tumefacción ocular, edema palpebral, edema facial, edema gestacional, edema labial, edema localizado, edema macular, edema genital, edema bucal, edema periférico, edema orbitario, edema peneano, edema periorbitario, edema con fóvea, edema escrotal, tumefacción facial y edema lingual.

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas en pacientes tratados con SPRYCEL en ensayos clínicos con una frecuencia < 5%:

Exploraciones complementarias Frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso Poco frecuentes: incremento de la creatin-fosfoquinasa en sangre

Trastornos cardíacos Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca, derrame pericárdico, arritmias (incluyendo taquicardia), palpitaciones Poco frecuentes: infarto de miocardio, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina pectoris y cardiomegalia Raras: cardiopatia pulmonar, miocarditis, síndrome coronario agudo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: pancitopenia Raras: aplasia de los glóbulos rojos

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, disgeusia, somnolencia Poco frecuentes: hemorragia SNC, síncope, temblores, amnesia Raras: accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones

Trastornos oculares Frecuentes: alteraciones visuales (incluyendo vision distorsionada, visión borrosa, y agudeza visual reducida), sequedad del ojo Poco frecuentes: conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: tinnitus Poco frecuentes: vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: edema pulmonar, infiltración pulmonar, neumonitis Poco frecuentes: brocoespasmo, hipertensión pulmonar, asma Raras: síndrome de distrés respiratorio agudo

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, estreñimiento, alteraciones de las mucosas orales Poco frecuentes: pancreatitis, úlceras en el tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis, fisura anal, disfagia

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal, frecuencia urinaria, proteinuria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: alopecia, dermatitis (incluyendo eczema), acné, sequedad de piel, urticaria, hiperhidrosis Poco frecuentes: dematosis neutrofílica febril aguda, reacción de fotosensibilidad, trastorno de la pigmentación, paniculitis, úlceras en la piel; ampollas en la piel, alteraciones en las uñas, síndrome de disestesia eritematosa palmo-plantar

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: inflamación muscular, debilidad muscular Poco frecuentes: rabdomiólisis, rigidez musculoesquelética Raras: tendonitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: alteraciones del apetito Poco frecuentes: hiperuricemia

Infecciones e infestaciones Frecuentes: sepsis (resultando mortal en algunos casos), neumonía (incluyendo bacteriana, vírica y fúngica), infecciones/inflamación del tracto respiratorio superior, infección viral herpética, enterocolitis

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: contusión.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidos quistes y pólipos) Poco Frecuentes: síndrome de lisis tumoral

Trastornos vasculares Frecuentes: hipertensión, rubor Poco frecuentes: hipotensión, tromboflebitis Raras: livedo reticularis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Frecuentes: edema generalizado, escalofríos Poco frecuentes: malestar Raras: fiebre

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo eritema nudoso)

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: hepatitis, colestasis Raras: colecistitis

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: ginecomastia, menstruación irregular.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, insomnio Poco frecuentes: ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectuosa, disminución de la líbido

Anormalidades en pruebas de laboratorio: Hematología: En la LMC, las citopenias (trombocitopenia, neutropenia y anemia) fueron un hallazgo consistente. Sin embargo, su aparición fue claramente dependiente del estadio de la enfermedad. La frecuencia de anormalidades hematológicas grados 3 y 4 se presentan en la tabal 4.

Table 4: Alteraciones hematológicas de laboratorio grados 3 y 4 en Parámetros Hematológicos Neutropenia 46 68 80 78 Trombocitopenia 41 71 81 78 Anemia 19 55 75 45 a los datos de la fase crónica incluyen pacientes tratados con cualquier dosis de SPRYCEL CTC grados: neutropenia (grado 3 0,5-1,0 x 10 9 /l), grado 4 < 0,5 x 10 9 /l) trombocitopenia (grado 3 10-50 x 10 9 /l, grado 4 < 10 x 10 9 /l) anemia (hemoglobina grado 3 65-80 g/l, grado 4 < 65 g/l).

13 En el ensayo Fase III de optimización de la dosis, en los pacientes con LMC en fase crónica la frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia fue más baja con las dosis de 100 mg de SPRYCEL una vez al día que en el grupo tratado con la dosis de 70 mg de SPRYCEL dos veces al día.

En los pacientes que desarrollaron una mielosupresión grave, la recuperación se lograba habitualmente después de interrupciones del tratamiento breves y/o reducciones en la dosis. El tratamiento se interrumpió de forma permanente en el 1% de los pacientes. La mayoría de los pacientes continuó con el tratamiento sin nuevas evidencias de mielosupresión.

Bioquímica: Se comunicaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 ó 4 en < 5% de los pacientes con LMC en fase crónica o acelerada, pero se notificaron elevaciones con frecuencias más elevadas del 4 al 7% en los pacientes con LMC blástica mieloide o linfoide y LLA Ph+. Habitualmente se controlaron mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. En el ensayo Fase III de optimización de la dosis, las elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 ó 4 fueron notificadas en 1% de los pacientes con LMC en fase crónica, con incidencia similar en los cuatro grupos tratados; en los pacientes con LMC en fase avanzada y LLA Ph+ las elevaciones se comunicaron en 1% y 4%.

Aproximadamente un 5% de los pacientes tratados con dasatinib, que tenían niveles basales normales de calcio, experimentaron hipocalcemia transitoria grado 3 ó 4 en algún momento del ensayo. En general, no se asoció la disminución de calcio con síntomas clínicos. Los pacientes que desarrollaron hipocalcemia grado 3 ó 4 con frecuencia se recuperaban con la administración de suplementos orales. En pacientes con todas las fases de LMC se comunicaron casos de hipofosfatemia y hipocalcemia grado 3 ó 4 pero se detectó un incremento de la frecuencia en los pacientes con LMC en fase blástica mieloide o fase blástica linfoide y LLA Ph+.

Electrocardiograma: En 5 ensayos clínicos Fase II en pacientes con leucemia, se obtuvieron, repetidamente ECGs en condiciones basales y a tiempos pre-especificados durante el tratamiento de 865 pacientes tratados con 70 mg de SPRYCEL 2 veces al día. Estos ECGs fueron valorados de forma centralizada. El intervalo QT fue corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia. Para todos los valores post-administración recogidos durante el día 8, el cambio medio respecto a los valores basales del intervalo QTcF estuvo entre 4 y 6 mseg con un límite superior en el intervalo de confianza del 95% < 7 mseg. De los 2.182 pacientes que recibieron, SPRYCEL en los ensayos clinicos, en 18 pacientes se notificó como reacción adversa la prolongación QTc informado como una reacción adversa. Diecisiete pacientes (< 1%) presentaron un QTcF > 500 mseg (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia referente a la sobredosis de SPRYCEL en los ensayos clínicos está limitada a casos aislados. Los informes muestran que la mayor dosis administrada fue de 280 mg por día durante una semana y que no se asoció a síntomas clínicos. Considerando que SPRYCEL se asocia con mielosupresión grave (ver sección 4.4), los pacientes que hayan tomado una dosis mayor de la recomendada deben ser monitorizados cuidadosamente para la aparición de mielosupresión y tratados con la terapia de soporte adecuadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, código ATC: L01XE06

Dasatinib inhibe la actividad de la kinasa BCR-ABL y de las kinasas de la familia SRC junto con otras kinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT, las kinasas del receptor ephrin (EPH) y el receptor del PDGF-. Dasatinib es un inhibidor potente, a concentraciones subnanomolares (0,6-0,8 nM), de la

14 kinasa BCR-ABL. Se une no sólo a la conformación inactiva de la enzima BCR-ABL, sino también a la activa.

In vitro, dasatinib es activo en líneas celulares representativas de variantes de leucemia sensibles y resistentes a imatinib. Los estudios preclínicos demuestran que dasatinib puede superar la resistencia a imatinib resultante de la sobreexpresión de BCR-ABL, mutaciones del dominio de BCR-ABL kinasa, activación de las vías de señalización alternativas que afectan a las kinasas de la familia de SRC (LYN, HCK) y la sobreexpresión del gen (mdr)de resistencia múltiple. Además, dasatinib inhibe las kinasas de la familia SRC a concentraciones subnanomolares.

In vivo, en experimentos independientes usando modelos murinos de LMC, dasatinib previno la progresión de la LMC crónica a fase blástica y prolongó la supervivencia de los ratones implantados con líneas celulares de LMC obtenidas de pacientes, en diversas localizaciones, incluido el sistema nervioso central.

Ensayos clínicos En el ensayo clínico fase I, se observaron respuestas hematológicas y citogenéticas en todas las fases de LMC y en LLA Ph+ en los primeros 84 pacientes tratados y seguidos hasta 27 meses. Las respuestas fueron duraderas en todas las fases de la LMC y en la LLA Ph+.

Un total de 2.182 pacientes fueron evaluados en ensayos clínicos, de los cuales el 25% eran 65 años y el 5% eran 75 años. No se han estudiado todavía la seguridad y la eficacia de SPRYCEL en pacientes pediátricos.

Ensayos clínicos Fase II en la LMC: Se han realizado cuatro ensayos clínicos de fase II con un único brazo de estudio, no controlados y abiertos para determinar la seguridad y la eficacia de SPRYCEL en pacientes con LMC en fase crónica, acelerada o blástica mieloide, que eran resistentes o intolerantes a imatinib. Un ensayo aleatorizado no comparativo se realizó con pacientes que se encontraban en la fase crónica y habían fracasado a un tratamiento inicial con 400 ó 600 mg de imatinib. La dosis inicial de SPRYCEL fue de 70 mg dos veces al día. Se permitieron las modificaciones de la dosis para mejorar la actividad o para el manejo de la toxicidad (ver sección 4.2). La eficacia de SPRYCEL se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética. La duración de la respuesta y las tasas estimadas de supervivencia aportan una evidencia adicional del beneficio clínico de SPRYCEL

LMC en fase crónica: Se han realizado dos ensayos clínicos en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib; la variable primaria de eficacia en estos ensayos fue la respuesta citogenética mayor (RCyM):

1- Se realizó un ensayo multicéntrico abierto, aleatorizado, en pacientes que habían fallado a un tratamiento inicial con 400 ó 600 mg de imatinib. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir tratamiento con dasatinib (70 mg dos veces al día) o imatinib (400 mg dos veces al día). Se permitieron cambios al grupo de tratamiento alternativo si los pacientes mostraban pruebas de progresión de la enfermedad o intolerancia que no pudiese controlarse mediante modificación de la dosis. La variable primaria fue RCyM a 12 semanas. Se dispone de resultados provisionales de 150 pacientes: 101 asignados aleatoriamente a tratamiento con SPRYCEL y 49 a imatinib (todos resistentes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico a la randomización fue de 64 meses en el grupo de dasatinib y 52 meses en el grupo de imatinib. Todos los pacientes habían sido pretratados con diversas líneas terapéuticas. En el 93% de la población global de pacientes había alcanzado una respuesta hematológica completa (RHC) previa con imatinib. En el 28% y el 29% de los pacientes aleatorizados a dasatinib e imatinib, respectivamente, se había alcanzado una RCyM previa con imatinib. La mediana de la duración del tratamiento fue de 23 meses para dasatinib (con un 44% de los pacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha) y 3 meses para imatinib (con 10% de pacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha). El 93% de los pacientes del grupo de dasatinib y 82% de los pacientes del grupo de imatinib, alcanzaron una RHC antes de cambiar de grupo de tratamiento.

15 A los 3 meses, se obtuvo una RCyM con mayor frecuencia en el grupo tratado con dasatinib (36%) que en el grupo tratado con imatinib (29%). Es destacable que en 22% de los pacientes se comunicó respuesta citogenética completa (RCyC) en el grupo tratado con dasatinib, mientras que sólo se alcanzó RCyC en el 8% del grupo tratado con imatinib.Con un tratamiento más largo y seguimiento (mediana de 24 meses) RCyM se alcanzó en un 53% de los pacientes tratados con SPRYCEL (RCyC en un 44%) y en un 33% de pacientes tratados con imatinib (RCyC en un 18%) antes de cambiar de grupo de tratamiento. Entre los pacientes que habían recibido 400 mg antes de entrar en el ensayo, RCyM se alcanzó en un 61% de pacientes en el grupo de SPRYCEL y un 50% en el grupo de imatinib. Basado en los estimados de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que mantuvieron RCyM durante 1 año fue del 92% (IC del 95%:[85&-100%] para SPRYCEL (RCyC 97%, IC del 95%: [92%-100%] y un 74% (IC del 95%: [49%-100%] para imatinib (RCyC100%). La proporción de pacientes que mantuvieron RCyM durante 18 meses fue del 90%(IC del 95%: [82%-98%] para SPRYCEL RCyC del 94%, IC del 95%: [87%-100%] y 74% (IC del 95%: [49%-100%] para imatinib (RCyC100%)

Basado en los estimados de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que tuvieron supervivencia libre de enfermedad (SLP) durante 1 año fue del 91% (IC del 95%: [85%-97%] para SPRYCEL y un 73% (IC del 95%: [54%-91%] para imatinib. La proporción de pacientes que tuvieron SLP a los 2 años fue del 86% (ICdel 95%: [78%-93%] para SPRYCEL y 65% (IC del 95%: [43%-87%] para imatinib.

Un total de un 43% l 15% de los pacientes tratados con dasatinib y un 82% de los tratados con imatinib presentaron fracaso del tratamiento, definido como progresión de la enfermedad o cambio al otro tratamiento (falta de respuesta, intolerancia al medicamento en estudio, etc.).

La tasa de respuesta molecular mayor (definida como BCR- ABL/ control transcrito 0,1% por RQ- PCR en muestras de sangre periférica) antes del cambio fue del 29% para SPRYCEL y un 12% para imatinib.

2- Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes a imatinib (p.ej. pacientes que experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib que impedía la continuación del mismo). Un total de 387 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (288 resistentes y 99 intolerantes). La mediana del tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 61 meses. La mayoría de los pacientes (53%) habían recibido tratamiento previo con imatinib durante más de 3 años. La mayoría de los pacientes resistentes (72%) habían recibido > 600 mg de imatinib. Además del imatinib, el 35% de los pacientes habían recibido previamente quimioterapia citostática, 65% habían recibido tratamiento con interferón y 10% un transplante de células madre. Un 38% de los pacientes tenían mutaciones basales conocidas relacionadas con la resistencia a imatinib. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 24 meses con un 51% de los pacientes tratados > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia. RCyM se alcanzó en un 55% de los pacientes resistentes a imatinib y en un 82% de los pacientes intolerantes a imatinib. Con un mínimo de 24 meses de seguimiento, solamente 21 de 240 pacientes que alcanzaron una RCyM tuvieron progresión y la mediana de duración de la RCyM no fue alcanzada.

Basado en los estimados de Kaplan-Meier, un 95% (IC del 95%: [ 92%-98%] de los pacientes mantuvieron RCyM durante 1 año y el 88% (IC del 95%: [ 83%-93%] mantuvieron RCyM durante 2 años. La proporción de pacientes que mantuvieron RCyC durante 1 año fue del 97% (IC del 95%: [ 94%-99%] y durante 2 años fue del 90% (IC del 95%: [86%-95%]. El 55% de los pacientes resistentes a imatinib con RCyM anterior a imatinib (n= 288) alcanzó una RCyM con dasatinib.

Hubo 45 mutaciones BCR-ABL diferentes en un 38% de los pacientes incluidos en este ensayo. La respuesta hematológica completa o RCyM se alcanzó en pacientes que esconden una gran variedad de mutaciones BCR-ABL asociadas con la resistencia a imatinib excepto T315I. Las tasas de RECyM a los dos años fueron similares a aquellos pacientes que tenían un mutación basal BCR-ABL, mutación P-loop, o que no tenían mutación (63%, 61% y 62% respectivamente).

Entre los pacientes resistentes a imatinib, la tasa estimada de SLP fue del 88% (IC del 95%: [84%- 92%] a 1 año y un 75% (IC del 95%: [69%-81%] a los 2 años. Entre los pacientes intolerantes a imatinib, la tasa estimada de SLP fue del 98% (IC del 95%:[95%-100%] a 1 año y del 94% (IC del 95%: [ 88%-99%] a los 2 años.

La tasa de respuesta molecular mayor a 24 meses fue del 45% (35% para pacientes resistentes a imatinib y un 74% para pacientes intolerantes a imatinib)

LMC en fase acelerada: Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes a imatinib. Un total de 174 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (161 resistentes y 13 intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 82 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 14 meses con un 31% de los pacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia.

LMC en fase blástica mieloide: Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes intolerantes o resistentes a imatinib. Un total de 109 pacientes recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (99 resistentes y 10 intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 48 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 3,5 meses con un 12% de los pacientes tratados > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia.

Ensayos clínicos en LMC en fase blástica linfoide y LLA Ph+: Se realizó un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, en pacientes con LMC en fase blástica linfoide o LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con imatinib. Un total de 48 pacientes con LMC blástica linfoide recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (42 resistentes y 6 intolerantes a imatinib). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 28 meses. La mediana de duración del tratamiento con SPRYCEL fue de 3 meses con un 2% de pacientes tratados durante > 24 meses hasta la fecha. Además, 46 pacientes con LLA Ph+ recibieron dasatinib 70 mg dos veces al día (44 resistentes y 2 intolerantes a imatinib). El tiempo medio desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 18 meses. La duración media del tratamiento con SPRYCEL fue de 3 meses con un 7% de los pacientes tratados > 24 meses hasta la fecha. En la tabla 5 se presentan los resultados de eficacia. Además se puede destacar que las respuestas hematológicas mayores (RHm) fueron alcanzadas rápidamente (la mayoría dentro de los 35 días desde la primera administración de dasatinib en los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y dentro de los 55 días en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).

Tabla 5: Tasa de respuesta hematológica b (%) RHMa(95% CI) n/a 64% (5772) 33% (2443) 35% (2251) RHC(95% CI) 50% (4258) 26% (1835) 29% (1744) 35% (2150) NEL (95% CI) n/a 14% (1021) 7% (314) 6% (117) 7% (118) Duración de MaHR (%; estimados Kaplan-Meier) 1 año n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2 años n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47) Respuesta citogenética c (%) RCyM(IC 95%) 40% (3348) 34% (2544) 52% (3767) 57%(4171) RCyC (IC 95% 54% (4859) 33% (2641) 27% (1936) 46% (3161) 54% (3969) Supervivencia (%; estimados Kaplan-Meier) Libre de Progression 1 año 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34) 2 años 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23) Total 1 año 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51) 2 años 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47) a Números en negrita son los resultados de las variables primarias. b criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas después de 4 semanas): respuesta hematológica mayor:(RHMa)= respuesta hematológica completa (RHC) + no evidencia de leucemia (NEL). RHC (LCM crónica: glóbulos blancos institucional LSN, plaquetas < 450,000/mm3, no hay blastos ni promielocitos en sangre periférica, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basofilos en sangre periférica < 20%, y no implicación extramedularmente. RHC(CML/Ph+ ALL avanzada): glóbulos blancos institucional LSN, ANC 1.000/mm3, plaquetas 100,000/mm3, ni blastos ni promielocitos en sangre periférica, blastos en médula ósea 5%, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basofilos en sangre periférica < 20%, y no implicación extramedularmente. NEL: mismo criterio que para RHC pero ANC 500/mm3 and < 1.000/mm3, o plaquetas 20,000/mm3 y 100,000/mm3. c Criterios de respuesta citogenética completa (0% Ph+ metafases) o parcial (> 0%35%). MCyR (0%35%) combinan ambas respuesta completa y parcial. n/a = no aplicable IC = intervalo de confianza LSN = límite superior del rango normal..

El pronóstico de los pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea, después del tratamiento con SPRYCEL no ha sido establecido.

Ensayos clínicos Fase III Dos ensayos abiertos, aleatorizados, se han llevado a cabo para evaluar la eficacia de SPRYCEL al ser administrado una vez al día (qd) frente a dos veces al día (bid):

1.- En el ensayo de LMC en fase crónica la variable principal de eficacia fue la RCyM de los pacientes resistentes a imatinib. La variable de eficacia secundaria fue la tasa de RCyM alcanzada según la dosis diaria total en los pacientes resistentes a imatinib. Otras variables secundarias de eficacia incluyeron la duración de la RCyM, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Un total de 670 pacientes, de los que 498 eran resistentes a imatinib, fueron aleatorizados a SPRYCEL 100 mg qd, 140 mg qd, 50 mg bid y 70 mg bid. La mediana de duración del tratamiento fue aproximadamente de 8 meses (rango < 1 a 15 meses).

Las tasas de respuesta se presentan en la tabla 6. La eficacia fue patente en todos las ramas del tratamiento con SPRYCEL siendo la eficacia comparable (no-inferior) con la toma una vez al día

18 frente a la toma dos veces al día en términos de la variable principal de eficacia (diferencia en tasa de RCyM de 2,8%; IC 95% [-6%-11,6%]. En cuanto a la variable secundaria de eficacia de este ensayo se demostró una eficacia comparable (no-inferioridad) entre la dosis de 100 mg/día y la de 140 mg/día (diferencia en RCyM -0,8%; IC del 95% [-9.6%-8%]. La duración de la RCyM, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron similares en los cuatro grupos de tratamiento. La mediana de la supervivencia global no se ha alcanzado para ninguno de los cuatro grupos.

Tabla 6: Eficacia de SPRYCEL en el ensayo de optimización de dosis Fase III en LMC en fase crónica

Porcentaje (%) de Pacientes Tasas de respuesta hematológicaa (%) RHC 90 92 86 87 Respuesta Citogenéticab (%) RCyM Todos los pacientes (IC 59 (51-66) 54 (46-61) 56 (48-63) 55 (48-63) 95%) Pacientes resistentes a imatinib (n/N) RCyC Todos los pacientes Pacientes resistentes a imatinib (n/N) a Criterios de Respuesta Hematológica (respuestas confirmadas tras cuatro semanas): RHC (LMC crónica): Leucocitos LIN (límite inferior del rango normal) institucional, plaquetas < 450,000/mm3, no blastos o promielocitos en sangre periférica, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basófilos en sangre periférica < 20%, y no infiltración extramedular. b Criterios de Respuesta Citogenética: completa (0% metafases Ph+) o parcial (> 0%35%). RCyM (0%35%) que combina tanto completa como parcial.

2.- En un ensayo en fases avanzadas de la LMC y LAL Ph+, la variable principal fue RHM. Un total de 611 se aleatorizaron a SPRYCEL 140 mg/día o 70 mg dos veces al día. La mediana de duración del tratamiento fue aproximadamente de 6 meses (rango < 1-16 meses).

El esquema "una vez al día" (qd) demostró una eficacia comparable (no-inferioridad) a la obtenida con "dos veces al día" (bid) respecto a la variable principal (diferencia en RHM 0,2%; IC 95% [-7,8% - 8,1%]. Sin embargo, con una mediana de la duración del seguimiento de 6 meses, la duración de la respuesta parece favorecer al esquema "dos veces al día" en todas las fases de la enfermedad avanzada, especialmente en la forma de crisis linfoblástica. Por tanto, 70 mg/bid continúa siendo la dosis recomendada en los pacientes resistentes o intolerantes a imatinib con formas avanzadas de LMC y en la LAL Ph+.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha evaluado la farmacocinética de dasatinib en 229 sujetos sanos adultos y en 84 pacientes.

Absorción: Dasatinib se absorbe rápidamente en pacientes después de la administración oral, alcanzándose con concentraciones máximas entre 0,5-3 horas. Después de la administración oral, el aumento de la exposición plasmática media (área bajo la curva, AUC) es aproximadamente proporcional al

19 incremento de la dosis en el rango de dosis de 25 mg a 120 mg dos veces al día. La media global de la semivida de eliminación terminal de dasatinib es, aproximadamente, de 5-6 horas en los pacientes.

Los datos de sujetos sanos que recibieron una dosis única, de 100 mg de dasatinib 30 minutos después de una comida rica en grasas indicaron un aumento del 14% en el AUC medio de dasatinib. Una dieta pobre en grasas 30 minutos antes de la administración de dasatinib produjo un aumento del 21% en la media de AUC para dasatinib. Los efectos debidos a los alimentos no representan cambios clínicamente relevantes en la exposición al fármaco.

Distribución: En pacientes, dasatinib tiene un volumen de distribución aparente muy grande (2.505 l), lo que sugiere que el fármaco se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. Basándose en los resultados de ensayos in vitro la unión a proteínas plasmáticas de dasatinib a las concentraciones clínicas relevantes es del 96%.

Metabolismo: Dasatinib se metaboliza ampliamente en los seres humanos por múltiples enzimas implicadas en la transformación de los metabolitos. En sujetos sanos que recibieron 100 mg de dasatinib marcado con [14C], la fracción de dasatinib inalterada representó el 29% de la radiactividad circulante en el plasma. La concentración plasmática y la actividad medida in vitro indican que es poco probable que los metabolitos del dasatinib desempeñen un papel importante en la farmacología observada del producto. El CYP3A4 es una enzima importante responsable del metabolismo de dasatinib.

Eliminación: La eliminación se produce predominantemente por las heces, principalmente como metabolitos. Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], aproximadamente el 89% de la dosis se eliminó en 10 días recuperándose un 4% y 85% de la radioactividad en orina y heces, respectivamente. La fracción inalterada de dasatinib representó el 0,1% y el 19% de la dosis en orina y heces, respectivamente, mientras que el resto de la dosis se eliminó como metabolitos.

Insuficiencia orgánica: Dasatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal. Es esperable que la concentración plasmática de dasatinib aumente en casos de insuficiencia hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad preclínico de dasatinib fue valorado en una batería de estudios in vitro e in vivo en ratones, ratas, monos y conejos.

Las principales formas de toxicidad se presentaron en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético y linfoide. La toxicidad digestiva fue limitante de la dosis en ratas y monos, siendo el intestino el órgano diana de forma consistente. En las ratas, descensos mínimos o leves en los parámetros eritrocitarios, se acompañaron de cambios en la médula ósea, en los monos se detectaron cambios similares pero con una incidencia menor. La toxicidad linfoide observada en ratas y consistió en depleción linfoide de los ganglios linfáticos, el bazo y el timo y disminución del peso de los órganos linfoides. Los cambios en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético y linfoide fueron reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Se observaron cambios renales en monos tratados hasta 9 meses y se limitaron a un aumento de la mineralización renal de fondo. Se observó hemorragia cutánea en un estudio de toxicidad aguda, de dosis única oral en monos, pero no se observó en estudios de dosis repetidas en monos o ratas. En ratas, dasatinib inhibió la agregación plaquetaria in vitro y prolongó el tiempo de sangrado de la cutícula in vivo, pero no provocó hemorragias espontáneas.

La actividad in vitro de dasatinib en los ensayos hERG y fibras de Purkinje sugería un potencial de prolongación de la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). Sin embargo, en un estudio in

20 vivo de dosis únicas en monos conscientes monitorizados a distancia, no hubo cambios en el intervalo QT ni en la forma de la onda del ECG.

Dasatinib no fue mutagénico en ensayos de células bacterianas in vitro (test de Ames) y no fue genotóxico en un estudio de micronúcleos de la rata in vivo. Fue clastogénico in vitro en la división de las células de ovario de hámster chino.

En estudios de desarrollo embriofetal, dasatinib provocó letalidad fetal asociada con disminución en el tamaño de las ratas recién nacidas y alteraciones esqueléticas en el feto tanto en las ratas como en las conejas gestantes. Estos efectos se produjeron tanto en ratas como en conejas a dosis que no producían toxicidad maternal. No se conocen los efectos de dasatinib sobre la fertilidad de machos y hembras..

En ratones, la inmunodepresión inducida por dasatinib se relacionó con la dosis y se controló eficazmente mediante reducción de la dosis y/o cambios en la pauta posológica. Dasatinib tuvo potencial fototóxico en un estudio de fototoxocidad de captación de rojo neutro in vitro en fibroblastos de ratón.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con dasatinib.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio

Cubierta pelicular: Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol 400

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters Alu/Alu (blíster con calendario y blíster monodosis perforado) y frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños.

Envases conteniendo 56 comprimidos recubiertos con película; en 4 blísters de 14 comprimidos recubiertos con película cada uno.

21 Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película, cada uno en blísters monodosis perforados.

Envases conteniendo un frasco con 60 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los comprimidos constan de un núcleo del comprimido, rodeado de una cubierta pelicular para prevenir la