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TOTELLE 1 MG/0,125 MG CONTINUO, 1 x 28 comprimidos



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: TRIMEGESTONA
Codigo Nacional: 742353
Codigo Registro: 65674
Nombre de presentacion: TOTELLE 1 MG/0,125 MG CONTINUO, 1 x 28 comprimidos
Laboratorio: WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2003-10-09
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2004-10-19

Prospecto

Toda la información del medicamento

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Totelle® 1 mg/0,125 mg Continuo, comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1,03 mg de 17-estradiol hemihidrato que corresponden a 1,00 mg de 17-estradiol, y 0,125 mg de trimegestona.

Para los excipientes, ver la sección 6.1. 3. Forma Farmacéutica Comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido azul, redondo, biconvexo, está impreso con "1 / 0,125"

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas después de más de un año de menopausia.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración Para utilización por vía oral.

El tratamiento es un régimen combinado continuo. Se toma un comprimido combinado de estradiol/ trimegestona al día sin interrupción.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, debe utilizarse la dosis menor que sea efectiva. La THS solo debe utilizarse cuando el beneficio en el alivio de los síntomas severos compensa los riesgos de la THS.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas. En mujeres no sometidas a terapia hormonal sustitutiva o mujeres que están cambiando de un producto combinado continuo de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento podría empezarse en el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de terapia hormonal sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimen anterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificación en caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente en mujeres con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, no pueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe

MINISTERIO tomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, se incrementa el riesgo de hemorragia por disrupción ó manchado.

4.3 Contraindicaciones - Carcinoma de mama, conocido, pasado o sospechado.

- Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (por ejemplo, cancer endometrial).

- Hemorragia genital sin diagnosticar.

- Hiperplasia endometrial no tratada.

- Tromboembolismo venoso idiopático previo o en curso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo: angina, infarto de miocardio).

- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto que las pruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.

- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exámenes / Seguimiento médico Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse un historial médico personal y familiar completo. El examen físico (incluyendo pelvis y mamas) debe venir indicado por éste y por las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos cuya frecuencia y naturaleza debe adaptarse individualmente a cada mujer. Debe advertirse a las mujeres para que informen a su médico ó personal sanitario de cualquier cambio observado en su pecho. Deben realizarse exámenes, incluyendo mamografías, de acuerdo con las prácticas de control actualmente aceptadas, modificadas a las necesidades clínicas del individuo. Debe realizarse una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos a lo largo del tiempo en mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva. Condiciones que necesitan supervisión Si se presentan cualquiera de las siguientes situaciones, si se han producido previamente, y/o si se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, el paciente debe ser seguido de cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Totelle, estas situaciones, pueden repetirse o verse agravadas, en particular: - Leiomioma (fibromas uterinos) ó endometriosis. - Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase a continuación).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentes de familiares de primer grado para cáncer de mama. - Hipertensión. - Trastornos hepáticos (por ejemplo adenoma hepático). - Diabetes mellitus con ó sin implicaciones vasculares. - Colelitiasis. - Migraña o cefalea (intensa). - Lupus eritematoso sistémico - Historial de hiperplasia del endometrio (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis

Razones para la discontinuación inmediata de la terapia La terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en las siguientes situaciones: - Ictericia o deterioro de la función hepática. - Aumento significativo de la presión sanguínea. - Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña. - Embarazo.

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se ve aumentado cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. Para reducir, pero no eliminar este riesgo, es por tanto esencial combinar la terapia estrogénica con un progestágeno durante un mínimo de 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Durante los primeros meses de tratamiento puede presentarse hemorragia por deprivación y sangrado (spotting). Si la hemorragia por deprivación o el sangrado (spotting) aparecen después de algún tiempo siguiendo la terapia, ó si continuan después de discontinuar el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir biopsia endometrial para descartar cualquier cáncer de endometrio.

Cáncer de mama Los estudios epidemiológicos y aleatorizados han mostrado un aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres que toman durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos-progestágenos para THS (ver Sección 4.8.). El exceso de riesgo aumenta con la duración del tratamiento con THS y parece retornar al valor base en el curso de cinco años después de cesar el tratamiento. Las mujeres que utilizan THS de estrógenos-progestágenos combinados tenían un riesgo similar o posiblemente aumentado cuando se comparaban con mujeres que utilizaron solo estrógenos. En los estudios epidemiológicos se observa que en las usuarias actuales o recientes de THS es menos probable que los cánceres de mama diagnosticados se extiendan fuera del pecho, en comparación con las no-usuarias. Las mujeres cuyos cánceres de mama se desarrollaban después de la THS tendían a tener características de tumores menos agresivas cuando se comparaban con mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. El riesgo aumentado se encontró mayoritariamente en mujeres con una constitución corporal normal o delgada. Aunque las mujeres obesas tengan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, la THS no aumentaría este riesgo. Tromboembolismo venoso La THS se asocia con un riesgo relativo más elevado de desarrollar tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. De un ensayo clínico controlado aleatorizado y de estudios epidemiológicos se descubrió un riesgo de dos a tres veces mayor para las usuarias en comparación con las no-usuarias. Para las no usuarias se estimó que el número de casos de TEV producidos a lo largo de un periodo de 5 años es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 8 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estimó que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV a lo largo de esos 5 años estaba entre 2 y 6 (mejor estimado = 4) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. La aparición de tal acontecimiento es más probable en el primer año de-THS que después. Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el TEV se incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el tromboembolismo venoso. Los pacientes con un historial de TEV ó estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de TEV. La THS puede sumarse a ese riesgo. Deben investigarse los antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga una evaluación exhaustiva de los factores trombofílicos o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de THS en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. Aquellas mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo con el uso de THS. El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con la inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos los pacientes postoperados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las medidas profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de los miembros inferiores, si fuera posible, debe considerarse parar temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debería reiniciarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Si el tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debe interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus médicos cuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC) No hay evidencia a partir de los ensayos clínicos controlados aleatorizados de un beneficio cardiovascular con la terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Ensayos clínicos extensos mostraron un posible riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular en el primer año de utilización y posteriormente a éste, no mostraron beneficio. Para otros productos de THS no se han realizado ensayos clínicos controlados aleatorizados hasta la fecha que examinen el beneficio en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por tanto, es incierto si estos descubrimientos también se extienden a otros productos de THS.

Accidente cerebrovascular Un extenso ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) observó, como descubrimiento secundario, un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento con una terapia combinada continua de estrógenos conjugados y MPA. Para mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que puede ocurrir a lo largo de un periodo de cinco años de es de 3 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 50-59 años, y 11 de cada 1000 mujeres con edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) de cada 1000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) de cada 1000 usuarias entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo aumentado también se extiende a otros productos de THS.

Cáncer de ovario En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (entre 5 y 10 años como mínimo) de productos de THS únicamente con estrógenos en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un riesgo aumentado de cáncer de ovario. Permanece incierto si el uso a largo plazo de THS combinada confiere un riesgo distinto que los productos únicamente con estrógenos.

Otras condiciones · Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarse cuidadosamente las pacientes con enfermedad cardiaca o renal. Deben vigilarse estrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, ya que es esperable que aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Totelle.

· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberían ser seguidas de cerca durante la terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que con la terapia estrogénica en esta situación se han observado algunos casos raros de grandes aumentos de triglicéridos plasmáticos que llegan a provocar pancreatitis.

Los estrógenos incrementan la globulina de unión al tiroide (TBG) que provoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo de unión a proteínas (PBI), los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 mediante radioinmunoensayo. La recaptación de la resina T3 se ve disminuida, reflejando la TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que llevan a un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalterados. Otras proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato angiotensinógeno/ renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse acelerado por el uso concomitante de sustancias conocidas por inducir las enzimas metabolizantes del fármaco, específicamente el citocromo P450, tales como anticonvulsionantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infectivas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

El ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como fuertes inhibidores, por el contrario muestran propiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Los preparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un metabolismo aumentado de estrógenos y progestágenos puede llevar a un efecto disminuido y a cambios en el perfil de sangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Totelle no está indicado durante el embarazo. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Totelle, deberá interrumpirse el tratamiento de inmediato. Para la trimesgestona no se dispone de datos clinicos sobre embarazadas expuestas a tratamiento con la misma. Estudios realizados en animales han mostrado toxicidad a nivel reproductor (ver la sección 5.3, Datos Preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiologicos realizados hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican efectos teratogenicos ó fetotóxicos. Periodo de lactancia: Totelle no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han llevado a cabo estudios respecto a su efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas · Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante un ensayo clínico en fase III con 462 mujeres tratadas con Totelle fueron: sangrado irregular en aproximadamente una de cada cuatro mujeres, mastalgia en aproximadamente una de cada cinco mujeres, y dolores de cabeza en aproximadamente una de cada 7 mujeres.

· Otros efectos indeseables reportados en el ensayo clínico en fase III fueron las siguientes:

Sistemas / órganos habituales Trastornos del sistema reproductor y miomas uterinos mamaria, cambios fibroquísticos en mamas Trastornos vasculares Trastornos Gastrointestinales Trastornos del Sistema nervioso Trastornos psiquiátricos Trastornos del músculo esquelético, tejido conectivo y huesos

Colelitiasis, pruebas anormales de Trastornos hepatobiliares

Astenia, edema, ganancia Incremento del apetito Trastornos Ggenerales Trastornos en piel y tejido subcutáneo

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. De acuerdo a los datos de los estudios epidemiológicos - 51 estudios epidemiológicos realizados entre los 70s y el inicio de los 90s y notificados en un re-análisis, y de estudios más recientes - la mejor estimación del riesgo para mujeres que no utilicen THS, es que en un total de unas 45 mujeres de cada 1000 mujeres se les diagnostique cáncer de pecho entre los 50 y 70 años. Se estima que entre aquellas con un uso actual o reciente de THS, el número total de casos adicionales durante el correspondiente periodo esté entre 1 y 3 casos extra (mejor estimación = 2) por 1000 para aquellas que utilizan THS durante 5 años; entre 3 y 9 casos extra (mejor estimación = 6) por 1000 para aquellas que utilizan THS durante 10 años; entre 5 y 20 casos extra (mejor estimación = 12) de cada 1000 mujeres tratadas para aquellas que utilizan THS durante 15 años (ver sección 4.4.). El número de casos adicionales de cáncer de mama es similar para las mujeres que inician la THS independientemente de la edad al inicio del uso de THS (solamente entre edades entre 45 y 65 años).

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con estrógenos/progestágenos: - Neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo: carcinoma de endometrio.

MINISTERIO - El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa pélvica o profunda de la pierna, y embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3, Contraindicaciones, y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo. - Infarto de miocardio y apoplejía - Trastornos de la vesícula biliar - Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, y púrpura vascular.

4.9 Sobredosis No se han informado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis de anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en los niños pequeños. La sobredosis puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia por deprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapeutico: Combinaciones de estrógenos y progestágenos. Código ATC: G03F

Estradiol: El principio activo, un 17-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano con una afinidad in vitro por el receptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona. La trimegestona no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralcorticoidea, glucocorticoidea ni antiglucocortidea significativa in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, la administración únicamente de estrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio y cáncer. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina totalmente el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia del endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle: · Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento. · La incidencia de amenorrea (sin hemorragia ni sangrado) incrementa con el tiempo en mujeres tratadas con Totelle. Se observó amenorrea en el 86% de las mujeres durante 10-12 meses de tratamiento. Apareció hemorragia por deprivación y/o sangrado en el 41% de las mujeres durante los tres primeros meses y en el 14% de las mujeres durante 10-12 meses de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Estradiol: Tras la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, se produce la absorción rápida en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de comida incrementa moderadamente el grado de absorción del estradiol. El estradiol sufre metabolismo extenso de primer paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma de aproximadamente 14 a 72 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Los estrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también se excretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras la administración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración media en plasma es de aproximadamente 50 pg/mL, con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml. No hubo alteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando se administró junto con trimegestona. El estradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas (un 98%), principalmente a la albúmina. El metabolismo del estradiol se produce principalmente en el hígado y en el intestino pero también en órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos de estrógeno y glucurónidos.

Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,125 mg administradas en estado de ayuno a mujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente con concentraciones pico en plasma de 2 a 5 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La comida disminuye la velocidad de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en aproximadamente un 50% pero no afecta la cuantía de su absorción. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 17 horas (intervalo de 7 hasta 37 horas). La farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de 0,0625 hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,125 mg una vez al día, se alcanza el estado estacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 0,5 ng/ml con concentraciones plasmáticas mínimas de unos 0,2 ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farmacocinética de dosis única.

La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a las proteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadas tras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no saturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de 1,8 l/kg. La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es la sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose en los datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayores y una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad por la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma es el principal constituyente del área bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral (aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% del área bajo la curva (AUC), mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos hidroxilados en 1- y en 6- constituyen juntos aproximadamente un 5% del área bajo la curva (AUC). Tras la administración oral de trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excreta en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La trimegestona inalterada se excreta en orina.

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestona y el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujeres postmenopáusicas más jóvenes.

No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento de creatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestona y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones en plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de la ficha técnica.

Trimegestona: Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, no mostraron toxicidad específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acción progestomimética del compuesto.

Se llevaron a cabo estudios de embriotoxicidad con dosis altas de trimegestona únicamente en ratas y conejos. Los exámenes histológicos realizados en conejos mostraron una masculinización dosis-dependiente en algunos de los fetos hembra con todas las dosis estudiadas. Este efecto se ha informado con otros progestágenos, aunque se desconoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestona indujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueron aproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudios clínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y rata sólo mostraron neoplasias hormono- dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias constituyen un efecto reconocido para otras combinaciones de estrógenos/progestágenos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Núcleo Lactosa monohidratada Polietilenglicol 8000 (Macrogol 8000) Estearato magnésico Talco.

Recubrimiento: Sulfato cálcico anhidro Oxido de hierro negro (E172) Cera de Carnauba Indigotina (E132) Monooleato de glicerol Polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000) Celulosa microcristalina Laca Shellac (Barniz farmacéutico) Polivinilpirrolidona Propilenglicol Ácido esteárico Sacarosa Dióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters constituidos por PVC/ PE/ Aclar/lámina de aluminio. Cada blister contiene 28 comprimidos (28 comprimidos con 1 mg de estradiol / 0,125 mg de trimegestona). El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma S.A. San Sebastián de los Reyes Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 65.674

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

OCTUBRE 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.