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VALCYTE 50 mg/ml polvo para solución oral ,1 frasco con 12 g



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: VALGANCICLOVIR
Codigo Nacional: 660884
Codigo Registro: 69760
Nombre de presentacion: VALCYTE 50 mg/ml polvo para solución oral ,1 frasco con 12 g
Laboratorio: ROCHE FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2008-04-21
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-04-21

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VALCYTE 50 mg/ml polvo para solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco contiene 5,5 g de hidrocloruro de valganciclovir, por 12 g de polvo para solución oral. La solución reconstituida contiene 50 mg por ml de valganciclovir (como hidrocloruro) Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución oral

El polvo es un granulado de color blanco a ligeramente amarillento. Cuando el polvo es disuelto, la solución es clara, de incolora a parda.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VALCYTE está indicado para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

VALCYTE está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes seronegativos al CMV que han recibido un trasplante de órgano sólido de un donante seropositivo.

4.2 Posología y forma de administración

Advertencia ­ se deben seguir estrictamente las recomendaciones sobre la posología para evitar sobredosificación (ver apartados 4.4 y 4.9)

Después de su administración oral, el valganciclovir se metaboliza de forma rápida y extensa a ganciclovir. 900 mg de valganciclovir por via oral, dos veces al día, es equivalente terapéuticamente a 5 mg/kg de ganciclovir administrado dos veces al día. La exposición sistémica a ganciclovir con 900 mg de valganciclovir solución oral es equivalente a 900 mg de valganciclovir en comprimidos.

Posología habitual en adultos

Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV: La dosis recomendada para los pacientes con retinitis activa por CMV es de 900 mg de valganciclovir dos veces al día durante 21 días. Un tratamiento prolongado de inducción puede incrementar el riesgo de toxicidad para la médula ósea (ver apartado4.4).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV: Después del tratamiento de inducción, o si se trata de pacientes con retinitis inactiva por CMV, se recomienda administrar una dosis de 900 mg de valganciclovir una vez al día. Se puede repetir el

tratamiento de inducción en aquellos pacientes en los que la retinitis empeore; sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral al fármaco.

Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de órgano sólido: La dosis recomendada en pacientes que han recibido un trasplante es de 900 mg una vez al día, comenzando dentro de los 10 días del trasplante y continuando hasta los 100 días post-trasplante.

Instrucciones posológicas especiales

Pacientes con insuficiencia renal: Los niveles séricos de creatinina o el aclaramiento de creatinina se deben vigilar cuidadosamente. Hay que ajustar la posología según el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en la siguiente tabla (ver apartados 4.4 y 5.2).

El aclaramiento estimado de creatinina (ml/min) se puede calcular según la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:

Para los varones = (140 ­ edad [años]) x (peso corporal [kg])

Para las mujeres = 0,85 x valor de los varones

Dosis de inducción de valganciclovir Dosis de mantenimiento/Dosis de CrCl (ml/min) 60 40 ­ 59 450 mg dos veces al día 450 mg una vez al día 25 ­ 39 450 mg una vez al día 225 mg una vez al día 10 ­ 24 225 mg una vez al día <10 200 mg tres veces a la semana tras diálisis

Pacientes sometidos a hemodiálisis: Es necesario ajustar la dosis para pacientes en hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min) (ver apartados4.4 y 5.2) en la tabla de arriba se da una recomendación de dosis.

Pacientes con disfunción hepática La seguridad y eficacia de VALCYTE no ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática (ver apartados 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes (menores de 18 años): VALCYTE no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia en esta población de pacientes.(ver apartado 4.4).

Pacientes ancianos: La seguridad y la eficacia de VALCYTE se desconocen en esta población.

Pacientes con leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia graves: Antes de comenzar el tratamiento, ver apartado 4.4.

Si se produce un deterioro significativo del recuento de células sanguíneas durante el tratamiento con VALCYTE, se deberá considerar el empleo de factores de crecimiento hematopoyético y/o una suspensión de la medicación (ver apartado 4.4). Forma de administración VALCYTE se administra por vía oral, y siempre que sea posible, debe tomarse con alimentos (ver apartado 5.2).

VALCYTE polvo para solución oral requiere ser reconstituido antes de su administración oral (ver apartado 6.6). Se incluye dos dispensadores orales con graduación desde 25 mg hasta 500 mg. Se recomienda que el paciente use el dispensador.

4.3 Contraindicaciones

VALCYTE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a valganciclovir, ganciclovir o a alguno de los excipientes.

Debido a la semejanza en la estructura química de VALCYTE y de aciclovir y valaciclovir, es posible que ocurra una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, VALCYTE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a aciclovir y valaciclovir.

VALCYTE está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a su carácter teratogénico, el polvo de VALCYTE y la solución reconstituida deben manejarse con precaución. Si el polvo o la solución contactan directamente con la piel, esta zona debe lavarse a fondo con agua y jabón. Si la solución entra en los ojos, los ojos deben lavarse de forma inmediata con agua abundante.

Antes de iniciar el tratamiento de valganciclovir, se debe advertir a los pacientes del riesgo potencial para el feto. En estudios con animales, se ha observado el poder mutágeno, teratógeno, espermatogénico, carcinógeno, y supresor de la fertilidad femenina del ganciclovir. Por tanto, VALCYTE debe considerarse como un potencial teratógeno y carcinógeno para el ser humano, con potencial para ocasionar malformaciones congénitas y cáncer (ver apartado5.3). Además, es probable que VALCYTE inhiba la espermatogénesis de forma transitoria o permanente. Se debe recomendar a las mujeres en edad de procrear que empleen medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Y se debe recomendar a los hombres que utilicen anticonceptivos de barrera durante y hasta, por lo menos, 90 días después del tratamiento, a menos que exista la seguridad de que la pareja femenina no corre el riesgo de quedarse embarazada (ver apartados 4.6, 4.8 y 5.3).

Se han descrito casos graves de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, mielosupresión y anemia aplásica en pacientes tratados con VALCYTE (y con ganciclovir). No debe iniciarse este tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 500 células/l, el recuento de plaquetas es menor de 25.000/l o el nivel de hemoglobina es menor de 8 g/dl (ver apartados 4.2 y 4.8).

VALCYTE debe emplearse con precaución en pacientes con citopenia hematológica pre- existente, o con antecedentes de citopenia relacionada con la administración de medicamentos, y en pacientes que estén recibiendo radioterapia.

Se recomienda vigilar el hemograma completo y las plaquetas durante el tratamiento. En pacientes con alteración renal se debe garantizar un aumento de la monitorización hematológica. Se recomienda considerar el empleo de factores de crecimiento hematopoyético y/o una suspensión de la medicación en pacientes que desarrollen leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia grave (ver apartados 4.2 y 4.8).

El ajuste posológico para los pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina (ver apartados 4.2 y 5.2).

Se han descrito convulsiones entre pacientes tratados con imipenem-cilastatina y ganciclovir. VALCYTE no debe administrarse al mismo tiempo que imipenem-cilastatina, a menos que los posibles beneficios excedan los riesgos potenciales (ver apartado 4.5).

Los pacientes tratados con VALCYTE y (a) didanosina, (b) medicamentos con efecto mielosupresor conocido (ej. zidovudina) o (c) sustancias que afecten a la función renal, deben vigilarse estrechamente por si aparecen signos añadidos de toxicidad (ver apartado 4.5).

El estudio clínico controlado con valganciclovir para el tratamiento profiláctico de la enfermedad por CMV en pacientes trasplantados, descrito en el apartado 5.1, no incluyó pacientes con trasplante de pulmón e intestino. Por ello, la experiencia en estos pacientes es limitada.

Para pacientes con una dieta controlada en sodio, este medicamento contiene 0,188 mg/ml de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas con valganciclovir No se han realizado estudios in vivo de interacción farmacológica con VALCYTE. Debido a que valganciclovir se metaboliza a ganciclovir de manera amplia y rápida, cabe esperar para valganciclovir las mismas interacciones farmacológicas que se asocian con el ganciclovir.

Interacciones farmacológicas con ganciclovir

Imipenem-cilastatina Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con ganciclovir e imipenem-cilastatina al mismo tiempo. Estos medicamentos no deben administrarse a la vez, a menos que los posibles beneficios excedan los riesgos potenciales (ver apartado 4.4).

Probenecid El probenecid, administrado junto con el ganciclovir por vía oral, disminuye significativamente el aclaramiento renal del ganciclovir (20%), aumentando la exposición a este medicamento de manera estadísticamente significativa (40%). Estos cambios son compatibles con un mecanismo de interacción que implica una competición por la secreción tubular renal. Por lo tanto, hay que vigilar con cuidado la posible toxicidad de ganciclovir entre los pacientes que tomen probenecid y VALCYTE.

Zidovudina Cuando se administró zidovudina junto con ganciclovir por vía oral, el AUC de la zidovudina experimentó un incremento pequeño (17%), pero estadísticamente significativo. Asimismo, se advierte una tendencia al descenso de las concentraciones de ganciclovir, cuando se administra simultáneamente zidovudina, aunque sin alcanzar significación estadística. De cualquier manera, puesto que tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden inducir neutropenia y anemia, es posible que algunos pacientes no toleren el tratamiento concomitante en dosis plenas (ver apartado 4.4).

Didanosina Se ha observado que las concentraciones plasmáticas de didanosina aumentan siempre que se administra con ganciclovir (ya sea por vía intravenosa como oral). Cuando se administran dosis orales de ganciclovir de 3 y 6 g/día, se observa un aumento del AUC de didanosina, que varía entre 84 y 124%, y cuando se aplican dosis intravenosas de 5 y 10 mg/kg/día, el incremento observado del AUC de didanosina fluctúa entre 38 y 67%. No se ha observado ninguna modificación clínicamente significativa de las concentraciones de ganciclovir. Hay que vigilar de cerca la posible toxicidad de la didanosina para estos pacientes (ver apartado 4.4).

Micofenolato mofetilo Considerando los resultados de un estudio de administración de dosis orales únicas recomendadas de micofenolato mofetilo (MMF) y de ganciclovir por vía i.v. y los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de MMF y de ganciclovir, se puede prever que la administración simultánea de ambos medicamentos (que tienen potencial para competir por la secreción tubular renal) determine aumentos del glucuronido fenólico del ácido micofenólico (MPAG) y de la concentración de ganciclovir. La farmacocinética del ácido micofenólico (MPA) apenas se altera y no es necesario ajustar la dosis de MMF. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal que reciban al mismo tiempo MMF y ganciclovir deberán respetar las recomendaciones posológicas de ganciclovir y requieren una estrecha vigilancia. Ya que el MMF y el ganciclovir pueden causar neutropenia, y leucopenia, se deberá vigilar a los pacientes por si presentaran toxicidad acumulada.

Zalcitabina No se han observado cambios farmacocinéticos clínicamente significativos después de la administración conjunta de ganciclovir y zalcitabina. Tanto valganciclovir como zalcitabina tienen el potencial de producir neuropatía periférica, por lo que se debe vigilar la aparición de esta clase de acontecimientos en los pacientes.

Estavudina Cuando se administran conjuntamente estavudina y ganciclovir por vía oral no se observaron interacciones clínicamente significativas.

Trimetoprim No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se administraron conjuntamente trimetoprim y ganciclovir oral. Sin embargo, existe el potencial de incremento de la toxicidad ya que los dos fármacos son mielosupresores, por lo que, ambos fármacos deben usarse de forma concomitante únicamente si los posibles beneficios superan los riesgos.

Otros antirretrovirales A concentraciones clínicamente relevantes, es improbable que se produzca un efecto antagónico o sinérgico de la inhibición del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en presencia de ganciclovir o del CMV en presencia de fármacos antirretrovirales. No es probable que se produzcan interacciones metabólicas con, por ejemplo, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITIANNs) debido a la falta de implicación del P450 en el metabolismo tanto del valganciclovir como del ganciclovir.

Otras interacciones farmacológicas potenciales La toxicidad puede verse aumentada cuando valganciclovir se administra junto con, o se da inmediatamente antes o después que, otros fármacos que inhiben la replicación de poblaciones celulares que se dividen rápidamente, tal y como ocurre en la médula ósea, testículos, capas germinales de la piel y mucosa gastrointestinal. Ejemplos de estos tipos de fármacos son dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetropim/derivados de sulfamidas, análogos de nucleósidos e hidroxiurea.

Debido a que el ganciclovir es excretado a través del riñón (ver apartado 5.2), la toxicidad puede verse aumentada cuando valganciclovir se administra junto con fármacos que podrían reducir el aclaramiento renal de ganciclovir y, por lo tanto aumentar su exposición. El aclaramiento renal del ganciclovir puede inhibirse por dos mecanismos: (a) nefrotoxicidad, causada por fármacos como cidofovir y foscarnet, y (b) inhibición competitiva de la secreción tubular activa en el riñón como, por ejemplo, otros análogos de nucleósidos.

Por lo tanto, se debe considerar el uso concomitante de todos estos fármacos con valganciclovir sólo si los posibles beneficios superan a los riesgos potenciales (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

No hay datos del empleo de VALCYTE en mujeres embarazadas. Su metabolito activo, ganciclovir, pasa fácilmente a través de la placenta humana. Existe un riesgo teórico de teratogenicidad en humanos, en base a su mecanismo de acción farmacológico y la toxicidad reproductiva observada en estudios en animales con ganciclovir (ver apartado 5.3).

VALCYTE no debe emplearse en el embarazo, a menos que los beneficios para la madre superen el riesgo potencial de daño teratogénico para el niño.

Las mujeres en edad de procrear deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Se debe aconsejar a los varones que utilicen medidas anticonceptivas de barrera durante y hasta, por lo menos, 90 días después del tratamiento con VALCYTE, a menos que exista la seguridad de que la pareja femenina no corra el riesgo de quedarse embarazada (ver apartado5.3).

Se desconoce si el ganciclovir se excreta en la leche materna pero no se puede descartar esta posibilidad, con las reacciones adversas graves consiguientes para el bebé lactante. Por eso, debe interrumpirse la lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El uso de VALCYTE y/o de ganciclovir se ha asociado con convulsiones, sedación, mareos, ataxia y/o confusión. Si aparece cualquiera de estas reacciones, podrían alterar las tareas que exigen un estado de alerta, como la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir, que se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir después de su administración oral. Valganciclovir debería asociarse con las mismas reacciones adversas conocidas para el ganciclovir. Todas las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con valganciclovir se habían observado antes con ganciclovir. Las reacciones adversas más comunes comunicadas tras la administración de valganciclovir son neutropenia, anemia y diarrea.

Valganciclovir, se asocia a un mayor riesgo de diarrea comparado con ganciclovir i.v. Además, valganciclovir se asocia con un riesgo más alto de neutropenia y leucopenia comparado con ganciclovir oral.

Se observa con más frecuencia neutropenia grave (< 500 recuento total de neutrofilos/l) en pacientes con retinitis por CMV en tratamiento con valganciclovir que en pacientes con trasplante de órgano sólido recibiendo valganciclovir.

En la siguiente tabla se detalla la frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con valganciclovir, ganciclovir oral, o ganciclovir intravenoso. Las reacciones adversas reflejadas en la tabla se comunicaron en ensayos clínicos para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA, o para la profilaxis de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de corazón, riñón o hígado. El término (grave) que aparece en paréntesis en la tabla indica que la reacción adversa se ha comunicado en pacientes tanto de intensidad leve/moderada como intensidad grave/amenazante para la vida en esa frecuencia específica.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Exploraciones aumento de creatinina complementarias en sangre, pérdida de Trastornos arrítmias cardiacos Trastornos de la neutropenia Pancitopenia (grave), mielosupresión anemia sangre y del sistema (grave), leucopenia (grave), aplásica linfático anemia anemia (grave), Trastornos del convulsiones, temblores sistema nervioso neuropatía periférica, Trastornos oculares desprendimiento de visión anormal, Trastornos del oído dolor de oídos sordera y del laberinto Trastornos disnea tos respiratorios, torácicos y Sistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras mediastínicos Trastornos diarrea naúseas, vómitos, pancreatitis, gastrointestinales dolor abdominal, dolor distensión Trastornos renales y disfunción renal, Insuficiencia urinarios disminución del renal, hematuria Trastornos de la piel dermatitis, sudores alopecia, y del tejido nocturnos, prurito urticaria, subcutáneo sequedad de la Trastornos dolor de espalda, muscoloesqueléticos mialgia, artralgia, y del tejido calambres musculares conjuntivo Trastornos del anorexia, pérdida del metabolismo y de la apetito nutrición Infecciones e sepsis (bacteriemia, infestaciones viremia), celulitis, Trastornos hipotensión vasculares Trastornos fatiga, fiebre, rigidez, generales y dolor, dolor torácico, alteraciones en el malestar, astenia lugar de administración Trastornos del reacción sistema anafiláctica inmunológico Trastornos función hepática aumento de la hepatobiliares anormal (grave), alanina Trastornos del Infertilidad aparato reproductor masculina y de la mama Trastornos depresión, ansiedad, Alteración psiquiátricos confusión, psicótica, Sistema corporal Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Se puede asociar la trombocitopenia grave con amenaza de la vida por una hemorragia.

4.9 Sobredosis

Experiencia con sobredosis de valganciclovir Un adulto que recibió durante varios días dosis 10 veces mayores de las recomendadas para su grado de insuficiencia renal (disminución del aclaramiento de creatinina) sufrió una mielosupresión mortal (aplasia medular).

Cabe esperar que la sobredosis de valganciclovir pueda aumentar también la toxicidad renal de este compuesto (ver apartados4.2 y 4.4).

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar beneficiosos para reducir los niveles plasmáticos de los pacientes que reciben sobredosis de valganciclovir (ver apartado5.2).

Experiencia con sobredosis de ganciclovir por vía intravenosa Se han recibido notificaciones de sobredosis de ganciclovir por vía intravenosa sucedidas en ensayos clínicos y durante la comercialización de este medicamento. En algunos de estos casos no se observó ningún tipo de acontecimiento adverso. La mayoría de los enfermos presentaron uno o más de los siguientes acontecimientos adversos:

Toxicidad hematológica: pancitopenia, mielosupresión, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia

Toxicidad hepática: hepatitis, trastornos de la función hepática - Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria de un paciente con alteraciones previas de - la función renal, insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina. Toxicidad digestiva: dolor abdominal, diarrea, vómitos - Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones -

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos, excl. inhibidores de la transcriptasa reversa, código ATC: J05A B14

Mecanismo de acción

El valganciclovir es un éster L-valílico (profármaco) del ganciclovir. Tras su administración oral, valganciclovir se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir por las estearasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2'-desoxiguanosina e inhibe la replicación de los virus herpéticos in vitro e in vivo. Los virus humanos sensibles a este medicamento son el citomegalovirus humano (CMV humano), los virus del herpes simple 1 y 2

MINISTERIO (HSV-1 y HSV-2), el virus del herpes humano 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus de la varicela zoster (VZV) y el virus de la hepatitis B (VHB).

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir se fosforila en principio a monofosfato de ganciclovir por la proteinquinasa vírica pUL97. La fosforilación posterior tiene lugar por quinasas celulares que producen trifosfato de ganciclovir, el cual se metaboliza lentamente dentro de la célula. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato ocurre en células infectadas por HSV y por CMV humano, con semividas de 18 y 6-24 horas respectivamente, después de eliminar el ganciclovir extracelular. Como la fosforilación depende, fundamentalmente, de la quinasa vírica, el ganciclovir se fosforila preferentemente dentro de las células infectadas por el virus.

La actividad virostática del ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis del ADN vírico a través de: (a) inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina al ADN a través de la ADN-polimerasa vírica, y (b) incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN vírico originando la terminación del ADN o limitando muchísimo la elongación posterior del ADN vírico.

Actividad antivírica

La actividad in vitro antivírica, medida como CI50 del ganciclovir frente al CMV oscila en el intervalo de 0,08 M (0,02 g/ml) a 14 M (3,5 g/ml).

El efecto clínico antiviral de VALCYTE se ha demostrado en el tratamiento de los pacientes de SIDA con retinitis por CMV recién diagnosticada. La eliminación de CMV disminuyó en orina desde el 46% (32/69) de los pacientes al comienzo del estudio hasta el 7% (4/55) de los pacientes después de cuatro semanas de tratamiento con VALCYTE.

Eficacia clínica

Tratamiento de la retinitis por CMV: En un estudio se distribuyó aleatoriamente a pacientes recién diagnosticados de retinitis por CMV para recibir tratamiento de inducción con 900 mg de VALCYTE, dos veces al día, o con 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso, dos veces al día. El porcentaje de pacientes con retinitis progresiva por CMV demostrada fotográficamente a las 4 semanas fue comparable en los dos grupos tratados, 7/70 y 7/71 pacientes progresaron en los brazos de ganciclovir i.v. y valganciclovir respectivamente.

Después del tratamiento de inducción, todos los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con VALCYTE en dosis de 900 mg al día. La media (mediana) del tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la retinitis por CMV del grupo que recibió tratamiento de inducción y mantenimiento con VALCYTE fue de 226 (160) días y la del que recibió tratamiento de inducción con ganciclovir por vía intravenosa y tratamiento de mantenimiento con VALCYTE, de 219 (125) días.

Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante: Se ha realizado un estudio clínico doble ciego, con doble enmascaramiento con comparador activo en pacientes con trasplante de corazón, hígado y riñón (no se incluyeron pacientes con trasplante pulmonar y gastro-intestinal) con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) que recibieron bien VALCYTE (900 mg al día) o ganciclovir oral (1000 mg tres veces al día), comenzando dentro de los 10 días del transplante hasta el día 100 post-transplante. La incidencia de enfermedad por CMV (síndrome por CMV + enfermedad tisular invasiva) durante los primeros 6 meses post-transplante fue 12,1% en el brazo de VALCYTE (n=239) comparado con 15,2% en el brazo de ganciclovir oral (n=125). La gran mayoría de los casos ocurrieron tras el cese de la profilaxis (después del día 100) y los casos en el brazo de valganciclovir ocurrieron por término medio más tarde que los aparecidos en el brazo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses fue de 29,7% en pacientes randomizados a valganciclovir comparado con 36,0% en el brazo de ganciclovir oral, siendo la incidencia por perdida de injerto equivalente, ocurriendo en cada brazo en un 0,8% de los pacientes.

Resistencia vírica Después del tratamiento crónico con ganciclovir pueden surgir virus resistentes al valganciclovir por selección de mutaciones del gen de la quinasa vírica (UL97) responsable de la monofosforilación del ganciclovir, y/o del gen de la polimerasa vírica (UL54), o de ambos. Los virus con mutaciones del gen UL97 muestran resistencia al ganciclovir solo, mientras que aquellos con mutaciones del gen UL54 presentan resistencia a ganciclovir pudiendo mostrar resistencia cruzada a otros antivirales cuyo mecanismo de acción sea la polimerasa viral.

Tratamiento de la retinitis por CMV: En un estudio clínico el análisis genotípico de CMV en leucocitos polimorfonucleares (PMNL) aislados de 148 pacientes con retinitis por CMV reclutados mostró que el 2,2%, el 6,5%, el 12,8% y el 15,3% de aquellos contienen mutaciones de UL97 después del tratamiento con valganciclovir durante 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente.

Prevención de la enfermedad por CMV en trasplante: Se estudió la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) recogidas i) el día 100 (fin de la administración del fármaco en el estudio de profilaxis) y ii) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se dispuso de 198 muestras del día 100 para examen y no se observaron mutaciones de resistencia al ganciclovir. Esto puede compararse con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en 103 muestras examinadas de los pacientes en el brazo comparador de ganciclovir oral (1,9%).

De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se examinaron 50 muestras de pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencias. De los 127 pacientes randomizados en el brazo comparador de ganciclovir, se examinaron muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, observándose dos mutaciones de resistencia, lo que dio lugar a una incidencia de resistencia de 6,9%.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han investigado con pacientes que presentaban seropositividad al VIH y CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y pacientes con transplante de órgano sólido.

Absorción El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Se absorbe perfectamente en el tubo digestivo y se metaboliza de forma rápida y extensa en la pared intestinal y en el hígado a ganciclovir. La exposición sistémica a valganciclovir es pasajera y baja. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir, a partir del valganciclovir, es aproximadamente del 60% y el resultado de la exposición a ganciclovir es similar a la obtenida tras su administración intravenosa (ver la tabla a continuación).

Valganciclovir en pacientes con VIH-positivo y CMV-positivo

MINISTERIO La exposición sistémica en pacientes VIH - positivo, CMV - positivo después de la administración de ganciclovir y valganciclovir dos veces al día durante una semana es:

Parametros Ganciclovir Valganciclovir (900 mg, v.o.)

AUC(0-12h) (g.h/ml) Cmax (g/ml)

La eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo de progresión de la retinitis por CMV ha demostrado correlación con la exposición sistémica (AUC).

Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos Después de la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir en pacientes con trasplante de órgano sólido, se consiguen exposiciones sistémicas estables de:

Parametros Ganciclovir Valganciclovir (900 mg, una vez al día) AUC(0-24h) (g.h/ml) Cmax (g/ml)

De acuerdo con el algoritmo de dosificación dependiendo de la función renal, la exposición sistémica de ganciclovir en los receptores de trasplante hepático, renal y cardíaco fue similar a la observada tras la administración oral de valganciclovir

Tras la administración de valganciclovir como solución oral, se han obtenido exposiciones sistémicas de ganciclovir equivalentes a las obtenidas con la formulación de comprimidos.

Efecto de la comida: La relación de proporcionalidad entre el AUC de ganciclovir y la dosis de valganciclovir, tras la administración de éste último en un rango de dosis de 450 a 2.625 mg., sólo se ha demostrado después de la ingesta de alimentos. Cuando se administró valganciclovir con alimentos a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores mayores que en ayunas, tanto la media de AUC (aprox. 30%) como los valores medios de Cmax (aprox. 14%) de ganciclovir. También, la variación entre individuos en la exposición a ganciclovir desciende cuando se toma VALCYTE con alimentos. En los estudios clínicos VALCYTE se ha administrado solo con comida. Así pues, se recomienda administrar VALCYTE con las comidas (ver apartado 4.2).

Distribución Como el valganciclovir se convierte en seguida en ganciclovir, no se ha determinado la unión de valganciclovir a las proteínas. El ganciclovir, en concentraciones de 0,5 a 51 g/ml, se une en un 1-2% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución del ganciclovir en el equilibrio alcanza 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114) después de su administración intravenosa.

Metabolismo El valganciclovir se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir; no se conoce ningún otro metabolito. No existe ningún metabolito del ganciclovir radiactivo administrado por vía oral (en dosis única de 1.000 mg) que justifique más del 1-2% de la radiactividad recuperada en las heces o en la orina.

Eliminación Después de administrar VALCYTE, la vía principal de eliminación del valganciclovir consiste en la excreción renal de ganciclovir a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. El aclaramiento renal da cuenta del 81,5% ± 22% (n=70) del aclaramiento sistémico del ganciclovir. Las estimaciones Bayesianas post-hoc para poblaciones, en pacientes con una CrCl > 60 ml /min, la media del aclaramiento de ganciclovir es 14,05 ±4,13 L/h. En pacientes con insuficiencia renal, la media del aclaramiento de ganciclovir es 8,46 ± 1,67 L/h (CrCl 40-60 ml/min) y 7,00 ± 1,08 L/h (CrCl 25-40 ml/min)

La semivida de ganciclovir a partir de valganciclovir es 4,1±0,9 horas en pacientes seropositivos VIH y CMV.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Pacientes con insuficiencia renal La disminución de la función renal reduce el aclaramiento de ganciclovir a partir de valganciclovir con el correspondiente aumento de la semivida terminal. Así pues, es necesario ajustar la dosis de los enfermos con insuficiencia renal (ver apartados 4.2 y 4.4).

Pacientes sometidos a hemodiálisis En pacientes que estén recibiendo hemodiálisis, se recomienda administrar una dosis individualizada de VALCYTE polvo para solución oral (ver apartados 4.2 y 4.4).

Pacientes con alteraciones de la función hepática La seguridad y la eficacia de VALCYTE no se han estudiado en pacientes con alteración hepática. La alteración hepática no debería afectar a la farmacocinética de ganciclovir ya que éste se excreta por vía renal, por consiguiente, no se establecen recomendaciones posológicas específicas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir y, por consiguiente, los efectos observados con ganciclovir son igualmente aplicables para valganciclovir. La toxicidad de valganciclovir en los estudios preclínicos de seguridad fue la misma que la observada con ganciclovir y fue inducida con niveles de exposición a ganciclovir comparables, o más bajos a los alcanzados en humanos a los que se administró la dosis de inducción.

Estos hallazgos fueron gonadotoxicidad (pérdida de células testiculares) y nefrotoxicidad (uremia, degeneración celular) que fueron irreversibles, mielotoxicidad (anemia, neutropenia, linfocitopenia) y toxicidad gastrointestinal (necrosis de las células de la mucosa) que fueron reversibles.

Estudios adicionales han demostrado que ganciclovir es mutagénico, carcinogénico, teratogénico, embriotóxico y aspermatogénico (ej. alteración de la fertilidad masculina) y suprime la fertilidad femenina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

povidona ácido fumárico benzoato sódico (E211) sacarina sódica manitol

Sabor Tutti-frutti: maltodextrina (maíz) propilenglicol goma arábiga E414 y sustancias naturales que dan sabor principalmente de plátano, piña y melocotón

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

Polvo para solución oral: 2 años. Solución reconstituida: 49 días. Conservar en nevera (2ºC - 8ºC)

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

MINISTERIO La caja contiene un frasco de cristal ámbar de 100 ml, con un tapón de plástico a prueba de niños, un adaptador de plástico para el frasco y una bolsa de plástico que contiene 2 dispensadores orales de plástico graduados hasta 500 mg, con graduaciones de 25 mg.

Cada frasco contiene 12 g de polvo para solución oral. Cuando se reconstituye, el volumen de la solución es 100 ml, proporcionando el volumen mínimo utilizable, 88 ml.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

VALCYTE, debe manipularse con precaución tanto el polvo como la solución reconstituida, ya que es considerado un potencial agente teratógeno y carcinógeno en humanos (ver apartado 4.4). Evite la inhalación y el contacto directo del polvo y de la solución en piel y membranas mucosas. Si ocurriese tal contacto, lávese a fondo con jabón y agua. Si el polvo o la solución entran en los ojos, aclare los ojos a fondo con agua.

Se recomienda que VALCYTE polvo para solución oral sea reconstituida por un farmacéutico antes de dispensarse al paciente.

Preparación de la solución

1. Medir 91 ml de agua en una probeta graduada. 2. Quitar el tapón a prueba de niños, añadir el agua en el frasco y cierre el frasco con el tapón a prueba de niños. Agitar el frasco cerrado hasta que se disuelva todo el polvo formando una solución clara, de incolora a parda. 3. Quitar el tapón a prueba de niños y poner el adaptador en el cuello del frasco. 4. Cerrar bien fuerte el frasco con el tapón a prueba de niños. Esto asegurará el asentamiento apropiado del adaptador al frasco y la función del tapón a prueba de niños. 5. Escribir la fecha de caducidad de la solución reconstituida en la etiqueta del frasco (ver apartado 6.3)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Farma, S.A. Eucalipto, no 33 28016 Madrid 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de registro:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO