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VANDRAL RETARD 150 mg cápsulas de liberación prolongada , 500 cápsulas



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: VENLAFAXINA
Codigo Nacional: 602962
Codigo Registro: 62402
Nombre de presentacion: VANDRAL RETARD 150 mg cápsulas de liberación prolongada , 500 cápsulas
Laboratorio: WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1999-04-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-05-13

Prospecto

Toda la información del medicamento

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada VANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VANDRAL Retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Venlafaxina (hidrocloruro), 75 mg. VANDRAL Retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Venlafaxina (hidrocloruro), 150 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación prolongada.

Son cápsulas de gelatina dura que contienen esferoides blancos o blanquecinos de aproximadamente 1 mm de diámetro. Las cápsulas de Vandral Retard 75 mg son de cuerpo y tapa de color melocotón, opacos, con impresión roja. Las cápsulas de Vandral Retard 150 mg son de cuerpo y tapa alargados de color naranja oscuro, opacos, con impresión blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

- Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio - Trastorno de ansiedad generalizada. - Tratamiento del trastorno de ansiedad social.

4.2. Posología y forma de administración

Dosis habitual La dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en una sola dosis por vía oral.

Si, tras dos semanas de tratamiento, no se obtiene la mejoría clínica esperada, la dosis puede incrementarse a 150 mg al día, administrados en una sola dosis.

Si se precisara, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 225 mg al día. Los incrementos de dosis deberán efectuarse a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, pero no inferiores a 4 días.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresión Normalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de la depresión son similares a las utilizadas durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían ser reevaluados para valorar el beneficio de la terapia a largo plazo.

Forma de administración

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes de edad avanzada

Niños y adolescentes

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongado

Vandral Retard ha mostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo (hasta 12

MINISTERIO Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS. Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende el tratamiento con Venlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante un periodo de, al menos, una o dos semanas, con objeto de disminuir el riesgo de que aparezcan reacciones de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). En el caso de que aparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminución de dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de restablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis de forma más gradual. En las pruebas clínicas realizadas con cápsulas de Vandral Retard, el periodo de reducción se obtuvo disminuyendo la dosis diaria 75 mg a intervalos de 1 semana.

4.3. Contraindicaciones

Vandral Retard está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la venlafaxina o a alguno de los excipientes. No administrar durante la lactancia. No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO). El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14 días desde la interrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría ser menor en el caso de IMAO reversibles (ver información de prescripción del IMAO reversible). Venlafaxina debe interrumpirse, como mínimo, 7 días antes de iniciar el tratamiento con cualquier IMAO (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años Vandral Retard no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente de infarto de miocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso en estos pacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratados con venlafaxina, dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis- dependiente (ver sección 5.1). Durante el período postcomercialización, se han comunicado casos de tensión arterial elevada que han requerido tratamiento inmediato. Debe controlarse la hipertensión preexistente antes del tratamiento con venlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardíaca, especialmente cuando se administra a dosis elevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellos pacientes cuyas condiciones pueden verse comprometidas por aumentos en la frecuencia cardíaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. No obstante, en los estudios previos a la comercialización no se produjeron convulsiones durante la utilización de Vandral Retard en el tratamiento de la depresión, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social.

Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de padecer glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de trastorno bipolar, debido a que pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante el tratamiento. No obstante, no hubo casos de manía o hipomanía en los estudios que utilizaron Vandral Retard en el Trastorno de Ansiedad Generalizada.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/o síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), normalmente en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluyendo ancianos y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de pacientes que han recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el tratamiento con venlafaxina, la reducción o la discontinuidad en la dosis. Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina debe administrarse cuidadosamente en aquellos pacientes con historiales de agresión.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia con un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcanza una remisión significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente vigilados durante ese periodo. La experiencia clínica indica que el riesgo de suicidio puede aumentar cuando comienza a mejorar el cuadro clínico.

Otros estados psiquiátricos para los que se prescribe venlafaxina también pueden asociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estos estados pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Por tanto, deben considerarse las mismas precauciones adoptadas para tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor que para tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio y aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intento de suicidio , por lo que deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con el placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

La estrecha supervisión de los pacientes y en particular de aquellos con alto riesgo debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y de buscar atención médica inmediatamente si persisten estos síntomas.

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribir inicialmente el envase con el número menor de cápsulas con la finalidad de reducir el riesgo de sobredosis (ver sección 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar a anomalías de la agregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos de hemorragias de diferente localización con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Este hecho debe tenerse en cuenta especialmente en aquellos pacientes que, además estén recibiendo anticoagulantes, medicamentos que afecten la función plaquetaria (p.ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Al igual que ocurre con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, asimismo deberá tenerse especial precaución con los pacientes que presenten trastornos hemorrágicos o predisposición a los mismos.

Venlafaxina no está indicada como agente adelgazante ni en monoterapia ni en combinación con otros productos ya que en esta indicación no se ha demostrado su seguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS:

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada, particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas durante la suspensión del tratamiento se presentaron en aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 17% de los pacientes que utilizaron placebo.

El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que se encuentran la duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción de dosis. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea. Generalmente estos síntomas son leves o moderados, sin embargo en algunos pacientes pueden ser graves. Estos síntomas suelen presentarse durante los primeros días de interrupción del tratamiento. Sin embargo, en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que han aparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida. Normalmente estos síntomas son autolimitados y se resuelven en dos semanas, aunque en algunos pacientes su duración se puede prolongar. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamiento con venlafaxina debe reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas o incluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente (ver "Reacciones de retirada observadas durante la retirada de ISRS" en la sección 4.2).

Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largo plazo ya que en los ensayos clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos de colesterol en un 5% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina durante al menos 3 meses.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con la aparición de acatisia, caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en movimiento, frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Su aparición es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece esta sintomatología, puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso de venlafaxina.

Vandral Retard es una formulación de liberación sostenida gracias a que contiene esferoides que hacen posible la liberación del fármaco de forma lenta en el aparato digestivo. Estos esferoides poseen una parte insoluble que es eliminada por las heces, siendo en ocasiones visibles en las mismas.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido el tratamiento con un IMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento con venlafaxina, o que interrumpieron el tratamiento con venlafaxina y seguidamente empezaron tratamiento con IMAO. Estas reacciones incluyeron temblor, mioclonía, sudoración, náuseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia con cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgico Basándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y su potencial de desencadenar un síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando se administre venlafaxina en combinación con fármacos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos tales como los triptanes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

Indinavir Un estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminución del 28% en el AUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina (ODV). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

Warfarina Venlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

MINISTERIO Etanol Al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertir al paciente que evite el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

Haloperidol Un estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del 42% en el aclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en el AUC, un incremento del 88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo. Esto deberá ser tenido en cuenta en pacientes que reciban haloperidol y venlafaxina de forma concomitante ya que será necesario disminuir la dosis de haloperidol.

Cimetidina Cimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina. Es esperable que la actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramente incrementada en la mayoría de los pacientes. En ancianos y en pacientes con disfunción hepática esta interacción puede ser más pronunciada.

Imipramina Venlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi- imipramina. Sin embargo incrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipramina alrededor de un 35%. El AUC para 2-hidroxi-imipramina duplicó su valor de 2,5 a 4,5. Imipramina no alteró las farmacocinéticas de venlafaxina ni de O- desmetilvenlafaxina. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes tratados con imipramina y venlafaxina de forma concomitante.

Ketoconazol: Un estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadores rápidos (MR) y metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultado concentraciones plasmáticas de venlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de los sujetos a los que se les administró seguidamente ketoconazol. La Cmax de venlafaxina aumentó un 26% en sujetos MR y un 48% en sujetos ML. Los valores de la Cmax para ODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR y sujetos ML, respectivamente. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un 70% en sujetos ML. Los valores de AUC para ODV se incrementaron un 23% y un 141% en sujetos MR y ML, respectivamente.

Metoprolol La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en un estudio de interacción farmacocinética de ambas moléculas en voluntarios sanos dio lugar a un incremento de, aproximadamente, un 30%-40% de las concentraciones plasmáticas de metoprolol sin que se alterasen las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, -hidroximetoprolol. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. El metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de la venlafaxina o de su metabolito activo, O- desmetilvenlafaxina.

Risperidona Venlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la cantidad total de principio activo (suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

Diazepam Diazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O- desmetilvenlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de diazepam.

Litio Las farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ven afectadas con la administración concomitante de litio. Venlafaxina a su vez no tiene efectos sobre la farmacocinética del litio (ver también el apartado Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgico).

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas Venlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); por ello, no es esperable que la administración de venlafaxina a pacientes en tratamiento con fármacos de elevada unión a proteínas plasmáticas provoque un aumento de la concentración libre de estos fármacos.

Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticos La inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar el metabolismo y la farmacocinética de Vandral Retard. Cuando se administra concomitantemente venlafaxina con un inhibidor de los enzimas hepáticos, es conveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimo eficaz.

Triptófano La administración concomitante de Vandral Retard y triptófano podría inducir una mayor incidencia de efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hay experiencia en cuanto al uso concomitante de venlafaxina con triptófano en pacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6. Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro. Tampoco se han hallado interacciones in vivo con los siguientes fármacos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo No se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo. Venlafaxina debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial supera al posible riesgo. Si se usa venlafaxina durante el embarazo o poco antes del parto, pueden aparecer reacciones de retirada en el recién nacido. Los neonatos expuestos a venlafaxina después del tercer trimestre desarrollaron complicaciones que requirieron ayuda respiratoria o una hospitalización prolongada.

Uso durante la lactancia Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en leche humana; por ello está contraindicada su administración durante la lactancia.

Fertilidad En estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolito mayoritario de venlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que Vandral Retard no afecta la actividad psicomotora, cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacos psicoactivos pueden deteriorar la facultad de juzgar, pensar o las habilidades motoras, por lo que los pacientes deben tener precaución al manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, debiendo ser advertidos de tal circunstancia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas de acuerdo con las categorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: > 1% Poco frecuentes: > 0,1% y < 1% Raras: > 0,01% y < 0,1% Muy raras: <0,01%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Astenia, fatiga. Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad. Muy raras: Anafilaxis.

Trastornos cardiovasculares Frecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos). Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia. Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular,

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos. Poco frecuentes: Bruxismo, diarrea. Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático Poco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas. Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia. Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis,

Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administración Poco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática, Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormona Muy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo Muy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos, Poco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación. Raras: Acatisia, convulsiones, manía, síndrome neuroléptico Muy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Bostezos. Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos). Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia. Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,

Trastornos sensoriales Frecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornos visuales. Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acúfenos.

Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos del aparato reproductor Frecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia, Poco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia.

Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Trastornos de la micción (en particular dificultad para Poco frecuentes: Retención urinaria.

Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con Vandral o inmediatamente después de la interrupción del mismo (ver sección 4.4).

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que se presenta en pacientes adultos.

MINISTERIO Con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descrito raramente hemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangrado gastrointestinal y otros sangrados cutáneos o de mucosas, ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento con ISRS: La retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) se asocia frecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea (ver sección 4.2 y sección 4.4). Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, los datos clínicos y preclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina origine dependencia o tolerancia.

4.9 Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis de venlafaxina en su mayoría en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se han observado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, alteración del nivel de conciencia (oscilando desde la somnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosis Se recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se deben monitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de la emésis cuando exista riesgo de aspiración. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. La administración de carbón activado puede limitar también la absorción del fármaco. La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficio dudoso. No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, Código ATC: N06AX16.

Vandral Retard es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos disponibles.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Depresión El mecanismo de la acción antidepresiva de venlafaxina en el hombre está relacionado con la potenciación de la actividad neurotransmisora en el sistema nervioso central. En estudios preclínicos se ha comprobado que la venlafaxina y su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina, son unos potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y que también inhibe débilmente la recaptación de dopamina. Los estudios en animales muestran que los antidepresivos tricíclicos, si se administran a largo plazo, pueden reducir la capacidad de respuesta de los receptores -adrenérgicos centrales. Por el contrario, venlafaxina y O- desmetilvenlafaxina reducen la capacidad de respuesta -adrenérgica tanto en la administración aguda (dosis única) como en la administración a largo plazo. Estos últimos resultados pueden predecir un comienzo más rápido de la actividad de la venlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muy parecidas en cuanto a su acción global sobre la recaptación de los neurotransmisores.

Venlafaxina carece prácticamente de afinidad por los receptores muscarínicos colinérgicos, H1 -histaminérgicos o 1-adrenérgicos. La actividad farmacológica en estos receptores puede relacionarse con diversos efectos secundarios relacionados con otros fármacos antidepresivos, tales como efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares. En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterial mediante un análisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744 pacientes. Se observó que el efecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis, siendo la incidencia de tensión diastólica supina (TAD) elevada estadística y clínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300 mg/día. En dosis de 300 mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementó significativamente las tasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon con placebo (p.e. 2,9% versus 2,2%) (Thase, 1998).

Prevención de Recaídas / Recurrencias de la depresión En un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a Vandral Retard durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstos fueron asignados al azar para continuar con Vandral Retard o placebo durante 6 meses. El estudio demostró una tasa de recaídas significativamente menor en los pacientes que toman Vandral Retard en comparación con aquellos que toman placebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a Vandral (la forma de liberación inmediata) durante una fase inicial de tratamiento abierto de 6 meses, fueron asignados al azar a una terapia de mantenimiento con Vandral o placebo durante 12 meses. El estudio demostró una tasa de recurrencia significativamente menor en los pacientes que toman Vandral en comparación con aquellos que toman placebo.

Trastorno de ansiedad generalizada La eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se ha establecido en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo. Los estudios se llevaron a cabo con pacientes ambulatorios que cumplían los criterios DSM-IV para el trastorno de ansiedad generalizada:

En los dos estudios a corto plazo (8 semanas de duración), realizados frente a placebo con dosis de venlafaxina de 75, 150 y 225 mg/día, venlafaxina demostró ser superior a placebo con las tres dosis, aunque las dos dosis más altas demostraron resultados superiores.

Existen datos de otros dos estudios a largo plazo (6 meses de duración), uno de ellos con dosis flexibles entre 75 y 225 mg/día, y otro con dosis fijas de 37,5, 75 y 150 mg/día.

En ambos estudios las dosis iguales o superiores a 75 mg/día demostraron una eficacia superior a placebo tanto a corto plazo (8 semanas) como a largo plazo (6 meses).

La proporción de respondedores en el primer estudio basada en la HAM-A total fue entre 77 - 89% con Vandral Retard frente al 46 ­ 49% con placebo (8 semanas / 6 meses). En el segundo estudio, y basado en el criterio CGI, los respondedores fueron del 67 - 82% con Vandral Retard a las 8 semanas, y del 75 - 81% a los 6 meses, frente a un 48% con placebo.

Trastorno de ansiedad social (fobia social) La eficacia de Vandral Retard en el tratamiento del trastorno de ansiedad social se estableció en cuatro ensayos clínicos a corto plazo (12 semanas de duración) y en uno a largo plazo (6 meses de duración). Los estudios fueron controlados con placebo e incluyeron pacientes ambulatorios que cumplían los criterios del DSM- IV para el trastorno de ansiedad social.

En los cuatro estudios a corto plazo, en los que se administró Vandral Retard a dosis flexible (75 a 225 mg) según la respuesta del paciente, Vandral Retard consiguió reducir la puntuación de la variable principal de eficacia (escala de Ansiedad Social de Liebowtitz), obteniéndose resultados estadísticamente significativos frente a placebo desde el final de la primera semana en un estudio, y desde la tercera semana de tratamiento hasta el último valor medido en la semana 12 de tratamiento, en los otros tres estudios. En el análisis de respondedores, basado en la escala de Impresión Clínica Global (CGI), se encontraron tasas de respondedores significativamente superiores en el grupo de Vandral Retard (entre el 44 y el 69% de los pacientes) frente al de placebo (entre el 30 y el 36% de los pacientes).

En el estudio a largo plazo en el que se administró Vandral Retard o bien a dosis fija de 75 mg o bien a dosis flexible entre 150 y 225 mg, Vandral Retard consiguió reducir la puntuación de la escala de Ansiedad Social de Liebowitz de forma estadísticamente significativa frente a placebo entre las semanas 6 y 28 en ambos grupos de dosis. La tasa de respondedores fue estadísticamente superior para Vandral Retard tanto en la semana 12 (53%) como en la 28 (58%) en comparación con el placebo (28% y 33% en la semana 12 y 28, respectivamente). En cuanto a la tasa de remisión (puntuación en la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz <30) el porcentaje fue significativamente superior para el Vandral Retard a las 12 y 28 semanas (24 y 31%, respectivamente) con respecto al placebo (11 y 16% respectivamente).

En el grupo de Vandral Retard dosis combinada (grupos dosis fija y dosis flexible) hubo una tasa de respondedores y una tasa de remisión significativamente mejores en la semana 28 que en la semana 12.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Farmacocinética

MINISTERIO Las concentraciones del estado de equilibrio de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de 3 días tras su administración repetida por vía oral. La venlafaxina y la ODV muestran una cinética lineal a lo largo del nivel de dosis de 75 a 450 mg/día. El aclaramiento plasmático en estado de equilibrio (media + DE) de la venlafaxina y de la ODV es de 1,3+0,6 y 0,4+0,2 L/h/kg, respectivamente. La semivida de eliminación aparente es de 5+2 y 11+2 horas, respectivamente; y el volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) es de 7,5+3,7 y 5,7+1,8 L/kg, respectivamente.

Absorción De acuerdo a los estudios de balance de masas, se absorbe como mínimo el 92% de una dosis oral única de venlafaxina, lo que indica que la absorción de ésta es prácticamente completa. Sin embargo, el metabolismo presistémico de la venlafaxina (que origina fundamentalmente el metabolito activo, ODV) reduce la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42%+15%.

Tras la administración de Vandral Retard, las concentraciones plasmáticas máximas de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de 6,0±1,5 y 8,8±2,2 horas, respectivamente. La tasa de absorción de la venlafaxina tras la administración de Vandral Retard cápsulas es más lenta que su tasa de eliminación. En consecuencia, la semivida de eliminación aparente de la venlafaxina tras la administración de Vandral Retard (15±6 horas) es realmente la vida media de absorción en vez de la auténtica semivida de disposición (5±2 horas) que se observa tras la administración de un comprimido de liberación inmediata.

En la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina en forma de comprimido de liberación inmediata o en forma de cápsula de liberación prolongada, la exposición (AUC, área bajo la curva de concentración) a la venlafaxina y a la ODV fue similar con los dos tratamientos, mientras que la fluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor tras el tratamiento con la cápsula de Vandral Retard. Por tanto, la cápsula de liberación prolongada de venlafaxina resulta en una tasa de absorción más lenta, pero en una absorción (es decir, AUC) de la misma cuantía que con el comprimido de venlafaxina de liberación inmediata.

Metabolismo Tras su absorción, la venlafaxina sufre un amplio metabolismo presistémico en el hígado. Aunque el metabolito principal de la Venlafaxina es la ODV, la venlafaxina también se metaboliza a N-desmetilvenlafaxina, N,O- didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. Los estudios in vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que la formación de la N-desmetilvenlafaxina lo es por las isoenzimas CYP3A3/4. Los resultados de los estudios in vitro se han confirmado en un estudio clínico con sujetos que eran malos y buenos metabolizadores por la isoenzima CYP2D6: A pesar de las diferencias metabólicas entre los metabolizadores malos y buenos por la CYP2D6, la exposición total a la suma de las dos sustancias activas (venlafaxina y ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Por consiguiente, tanto los malos como los buenos metabolizadores por la CYP2D6 pueden recibir tratamiento con la misma pauta de Vandral Retard.

Eliminación

Interacciones Alimentos-Fármaco

Edad y sexo

Insuficiencia hepática

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente

Insuficiencia renal

La reducción del aclaramiento total fue más acusada en personas con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad La DL50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de 336 mg/kg y de 673 mg/kg en ratas macho. Estos valores equivalen a 45-90 veces la dosis máxima recomendada en el hombre.

Los estudios con venlafaxina en ratas y en ratones no revelaron evidencia de carcinogénesis. En una amplia gama de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina no mostró efectos mutagénicos.

En un estudio en el que tanto ratas macho como hembra fueron expuestas al metabolito mayoritario de venlafaxina (ODV), se observó una disminución de la fertilidad. La exposición al metabolito ODV fue aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Celulosa Etilcelulosa Hidroxipropilmetilcelulosa. Componentes de la cápsula: Rojo óxido de hierro (E-172), Amarillo óxido de hierro (E-172), Dióxido de titanio (E-171), Gelatina Tinta.

6.2 Incompatibilidades No aplicable.

6.3 Período de validez 3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar seco.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Las cápsulas van envasadas en blisters de PVC/Aluminio.

El contenido de los envases es: Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30 cápsulas Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada: Blisters de 14 y 30 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

MINISTERIO 6.6 Precauciones especiales de eliminación No aplicable. La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A. San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada Nº Registro: 62.401

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada Nº Registro: 62.402

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Vandral Retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada 22 de Abril de 1999

Vandral Retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada 22 de Abril de 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

SEPTIEMBRE 2008