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XELEVIA 100MG 56 COMPRIMIDOS RECUB CON PELIC



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: SITAGLIPTINA
Codigo Nacional: 660857
Codigo Registro: 7382015
Nombre de presentacion: XELEVIA 100MG 56 COMPRIMIDOS RECUB CON PELIC
Laboratorio: MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.
Fecha de autorizacion: 2008-04-21
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-04-21

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xelevia 25 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene fosfato de sitagliptina monohidrato que equivale a 25 mg de sitagliptina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, redondo, de color rosa, con "221" por una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xelevia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

· para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un control glucémico adecuado.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logren un control glucémico adecuado.

Xelevia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que el uso de un agonista PPAR (p. ej., una tiazolidinadiona) sea adecuado:

· en combinación con un agonista PPAR en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no logren un control glucémico adecuado.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de Xelevia es de 100 mg una vez al día. Debe mantenerse la posología de metformina o del agonista PPAR y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante.

Cuando Xelevia se usa en combinación con una sulfonilurea, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. (Ver sección 4.4)

Si se omite una dosis de Xelevia, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Xelevia puede tomarse con o sin alimentos.

2 Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis de Xelevia.

La experiencia del ensayo clínico con Xelevia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de Xelevia en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado Xelevia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución.

Población pediátrica No se recomienda utilizar Xelevia en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales No debe utilizarse Xelevia en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia cuando se usa en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes En los ensayos clínicos de Xelevia en monoterapia y en terapia combinada con medicamentos con un efecto hipoglucemiente no conocido (p.ej., metformina o pioglitazona), los índices de hipoglucemia notificados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo. Cuando se combina sitagliptina con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la de placebo (ver sección 4.8). Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.2). No se ha estudiado adecuadamente el uso de sitagliptina en combinación con insulina.

Insuficiencia renal Como la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no deben ser tratados con Xelevia (ver sección 5.2).

Reacciones de hipersensibilidad Se han recogido notificaciones postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con Xelevia. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento con Xelevia, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamiento con Xelevia, evaluar otras causas potenciales del acontecimiento y establecer un tratamiento para la diabetes alternativo (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre sitagliptina Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas por la coadministración de medicamentos es bajo.

Metformina: La coadministración de dosis repetidas de 1000 mg de metformina dos veces al día con 50 mg de sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

Ciclosporina: Se llevó a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La coadministración de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó los valores de AUC y Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de sitagliptina no se alteró de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcan interacciones importantes con otros inhibidores de la gluproteína p.

Ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina es la CYP3A4, con contribución de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluyendo la vía de la CYP3A4, sólo tiene un pequeño papel en el aclaramiento de sitagliptina. El metabolismo puede tener una función más importante en la eliminación de sitagliptina en el curso de la insuficiencia renal grave o en caso de nefropatía terminal. Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con nefropatía terminal. Los efectos de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficiencia renal, no se han evaluado en un ensayo clínico.

Ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína p y de OAT3. El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significtivas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efectos de sitagliptina sobre otros fármacos Los datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En los ensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina e, in vivo, puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína p.

Digoxina: Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Tras la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de Xelevia diariamente durante 10 días, el valor plasmático de AUC de digoxina aumentó un promedio del 11%, y la Cmax plasmática, un promedio del 18%. No se recomienda ajuste de dosis de digoxina. Sin embargo, los pacientes que presenten riesgo de toxicidad por digoxina deberán vigilarse cuando sitagliptina y digoxina se administren concomitantemente.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No hay datos adecuados sobre el uso de Xelevia en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Xelevia durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales han demostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse Xelevia durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareos y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En 9 ensayos clínicos con un número grande de pacientes de hasta 2 años de duración, más de 2.700 pacientes han recibido tratamiento con 100 mg de Xelevia al día, solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o un agonista PPAR. En estos ensayos, la tasa de abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8% con 100 mg al día y del 1,5% con los otros tratamientos. En los pacientes tratados con sitagliptina las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control.

Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo, se indican a continuación (Tabla 1) clasificados por sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipoglucemia* Muy frecuente Muy frecuente Frecuente

Trastornos del sistema nervioso somnolencia Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales diarrea Poco frecuente náuseas Frecuente flatulencia Frecuente estreñimiento Frecuente dolor abdominal Poco frecuente superior

Trastornos generales edema periférico Frecuente

5 Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Exploraciones complementarias descenso de la Poco frecuente glucosa en sangre

* En ensayos clínicos controlados de Xelevia, en monoterapia y sitagliptina como parte de tratamiento de combinación con metformina o pioglitazona, los índices de hipoglucemia comunicados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes que tomaban placebo. 1 En este ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con placebo/metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente.

En un ensayo adicional de un año de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con sulfonilurea/metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.

En ensayos combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/metformina frente a una sulfonilurea/metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes: anorexia (Trastornos del metabolismo y de la nutrición; poco frecuente) y disminución del peso (Exploraciones complementarias; poco frecuente). 2 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/glimepirida, en comparación con los tratados con placebo/glimepirida, fue del 11,3% y del 6,6%, respectivamente. 3 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida y metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con glimepirida/metformina, en comparación con los tratados con placebo en combinación con glimepirida/metformina, fue del 18,1% y del 7,1%, respectivamente. 4 En este ensayo de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina una vez al día y pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sitagliptina/pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados con placebo/pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente.

Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptina una vez al día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo.

Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otros acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con

6 Xelevia, incluyeron resfriado y nasofaringitis. Acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con Xelevia (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con Xelevia con una incidencia superior al >0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en las extremidades.

En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina dos veces al día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), la incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0% y 9,7% respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparable a las de metformina sola (14,0% cada una) y superior que sitagliptina sola (6,7%), con las diferencias relativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales.

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia de leucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/microlitro; el valor basal medio de leucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un incremento de neutrófilos. Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) con el tratamiento de Xelevia.

Experiencia post-comercialización: Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rash cutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección 4.4.).

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina en general se toleraron bien. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer un electrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.

Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), código ATC: A10BH01.

Xelevia pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La mejoría del control glucémico observada con este fármaco podría estar mediada por un aumento de los niveles de hormonas incretinas activas. Las incretinas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa

7 (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células pancreáticas mediante vías de señalización intracelulares en las que interviene el AMP cíclico. El tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 ha demostrado mejorar el grado de respuesta a la glucosa de las células y estimular la biosíntesis y la liberación de insulina. Con unos niveles de insulina elevados, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células pancreáticas. Concentraciones de glucagón disminuidas, junto con niveles elevados de insulina, conducen a una producción reducida de glucosa hepática, dando lugar a una disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes de tal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la secreción de glucagón por el GLP-1. Para ambos, GLP-1 y GIP, la estimulación de liberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal. Además, el GLP-1 no altera la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formar productos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al estimular los niveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente. En pacientes con diabetes tipo 2 que presentan hiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y de glucosa en ayunas y postprandial. El mecanismo glucosa dependiente de sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos y puede conducir a hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales. Sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4, y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentraciones terapéuticas. En general, el control glucémico mejoró con sitagliptina cuando se administró en monoterapia, cuando se utilizó en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con una sulfonilurea (con o sin metformina) y en combinación con una tiazolidindiona, medido mediante reducciones clínicamente relevantes de la HbA1c desde los valores basales hasta el criterio de valoración del ensayo (ver Tabla 2).

Se han realizado dos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de Xelevia en monoterapia. El tratamiento con 100 mg de sitagliptina una vez al día, en monoterapia, logró una mejoría significativa en la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa postprandial a las 2 horas (2- horas GPP) comparada con placebo, en 2 ensayos, uno de 18 semanas de duración y otro de 24 semanas. Se observó mejoría de los marcadores indirectos (subrrogados) de la función de las células , tales como HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), relación entre proinsulina e insulina, y medidas del grado de respuesta de las células en la prueba de tolerancia a la comida con muestras frecuentes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con Xelevia fue similar a la del placebo. El peso corporal no aumentó respecto al basal tras el tratamiento con sitagliptina en ningún ensayo, comparado con una pequeña reducción del peso en los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis reducidas de sitagliptina y fueron en general similares a las del placebo. Además, las reducciones de la HbA1C y la GPA con sitagliptina frente al placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros ensayos en monoterapia en pacientes con función renal normal (ver sección 5.2). El número de pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave fue demasiado bajo para confirmar el uso seguro de sitagliptina en este tipo de pacientes.

Sitagliptina 100 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicos comparados con placebo en dos ensayos de 24 semanas con sitagliptina como tratamiento adicional, uno en combinación con metformina y el otro en combinación con pioglitazona. El cambio en el peso corporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo.

En estos ensayos, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada por los pacientes tratados con sitagliptina o placebo.

Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a glimepirida sola o a glimepirida en combinación con metformina. La adición de sitagliptina a cualquiera de los dos, glimepirida sola o glimepirida y metformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos. Los pacientes tratados con siptagliptina obtuvieron una ganancia modesta de peso corporal comparado con los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo factorial de 24 semanas controlado con placebo en terapia inicial, sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) logró una mejoría significativa de la glucemia comparada con cualquier monoterapia. La reducción del peso corporal con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina sola o placebo; no hubo cambios frente al valor basal en los pacientes con sitagliptina sola. La incidencia de hipoglucemia fue similar en los grupos de tratamiento.

Tabla 2: Resultados de HbA1c en ensayos en monoterapia controlados con placebo y ensayos con tratamiento en combinación*

Ensayo Media basal Cambio medio desde el Cambio medio (%) en la Ensayos en monoterapia Sitagliptina 100 mg 8,0 -0,5 § una vez al día (-0,8, -0,4) (N= 193) Sitagliptina 100 mg 8,0 -0,6 una vez al día (-1,0, -0,6) (N= 229) Ensayos con tratamiento en combinación Sitagliptina 100 mg 8,0 -0,7 una vez al día añadida (-0,8, -0,5) al tratamiento en curso con metformina (N=453) Sitagliptina 100 mg 8,1 -0,9 una vez al día a (-0,9, -0,5) añadida al tratamiento en curso con pioglitazona (N=163) Sitagliptina 100 mg 8,4 -0,3 una vez al día añadida (-0,8, -0,3) al tratamiento en curso con glimepirida (N=102) Sitagliptina 100 mg 8,3 -0,6 una vez al día añadida (-1,1, -0,7) al tratamiento en curso con glimepirida + metformina (N=115)

Ensayo Media basal Cambio medio desde el Cambio medio (%) en la Tratamiento inicial (dos veces al día): Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,4 metformina 500 mg (N=183) Tratamiento inicial (dos veces al día): Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,9 metformina 1000 mg (N=178) * Toda la población de pacientes tratada (un análisis por intención de tratar). Media de mínimos cuadrados ajustada mediante el estado del tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor basal.

p<0.001 comparada con placebo o placebo + tratamiento en combinación.

HbA1c (%) en la semana 18. §

En un ensayo que comparaba la eficacia y la seguridad de la adición de 100 mg de Xelevia una vez al día o glipizida (una sulfonilurea) en pacientes con un control glucémico inadecuado con el tratamiento de metformina en monoterapia, sitagliptina fue similar a la glipizida en la reducción de la HbA1c. La dosis media de glipizida usada en el grupo comparador, fue de 10 mg al día; aproximadamente el 40% de los pacientes requirieron una dosis de glipizida de < 5 mg/día a lo largo del ensayo. Sin embargo, en el grupo de sitagliptina interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia más pacientes que en el grupo de glipizida. Los pacientes tratados con sitagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor basal, en comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes tratados con glipizida (-1,5 frente a +1,1 kg). En este ensayo, la relación entre proinsulina e insulina, un marcador de la eficiencia de la síntesis y liberación de la insulina, mejoró con sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente menor que la del grupo de glipizida (32,0%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, sitagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1 a 4 horas después de la dosis, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8,52 M·hr, la Cmax fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es de aproximadamente el 87%. Puesto que la coadministración de Xelevia con una comida rica en grasa no tuvo efectos sobre la farmacocinética, Xelevia puede administrase con o sin alimentos.

El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis. No se ha establecido la proporcionalidad de la Cmax y la C24h con la dosis (la Cmax tuvo un incremento superior que la proporcionalidad con la dosis y la C24h tuvo un incremento menor que la proporcionalidad con la dosis).

Distribución El volumen medio de distribución en estado estacionario después de la administración de una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%).

Metabolismo Sitagliptina se elimina fundamentalmente sin modificar en la orina, siendo su metabolismo una vía menor. Aproximadamente el 79% de sitagliptina se excreta sin modificar en la orina.

10 Tras una dosis oral de [C14] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó en forma de metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma que ejerce sitagliptina. Los ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina fue la CYP3A4, con participación de la CYP2C8.

Los datos in vitro muestran que sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es un inductor de CYP3A4 y CYP1A2.

Eliminación Tras la administración de una dosis oral de [C14] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o en la orina (87%) durante la semana siguiente a la administración. La t1/2 terminal aparente tras una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12,4 horas. Sitagliptina sólo se acumula de forma mínima tras dosis repetidas. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min.

La eliminación de sitagliptina se produce principalmente por excreción renal y comporta secreción tubular activa. Sitagliptina es un substrato del transportador de aniones orgánicos 3 humano (hOAT-3), que puede participar en la eliminación renal de sitagliptina. No se ha establecido la relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. Sitagliptina también es sustrato de la glucoproteína p, que también podría intervenir mediando la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína p, no redujo el aclaramiento renal de sitagliptina. Sitagliptina no es un sustrato de OCT2, OAT1 ni de los transportadores PEPT1/2. In vitro, sitagliptina no inhibió OAT3 (CI50=160 M), ni el transporte mediado por la glucoproteína p (hasta 250 M) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes. En un ensayo clínico, sitagliptina tuvo poco efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que sitagliptina puede ser un ligero inhibidor de la glucoproteína p.

Características de los pacientes La farmacocinética de sitagliptina fue, por lo general, similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Insuficiencia renal Se ha realizado un ensayo abierto de dosis únicas para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica, en comparación con sujetos sanos normales como control. El ensayo incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina en leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) y grave (< 30 ml/min), así como pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis.

Los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento de la concentración plasmática de sitagliptina clínicamente significativo en comparación con los sujetos sanos normales de control. En los pacientes con insuficiencia renal moderada, el AUC plasmático de sitagliptina aproximadamente se duplicó, y aproximadamente se cuadriplicó en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes con nefropatía terminal que precisen hemodiálisis, en comparación con los sujetos sanos normales de control. Sitagliptina se eliminó de manera modesta mediante hemodiálisis (13,5% durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas que comenzó 4 horas después de la dosis). No se recomienda el uso de Xelevia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, incluyendo a aquellos con nefropatía terminal, ya que la experiencia en estos pacientes es demasiado limitada. (Ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis de Xelevia en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de Child-Pugh 9). No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9). Sin embargo, dado que sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no es previsible que la insuficiencia hepática grave altere la farmacocinética de sitagliptina.

11 Ancianos No se precisa un ajuste de la dosis en función de la edad. La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de sitagliptina, a juzgar por un análisis de farmacocinética poblacional de los datos de fase I y fase II. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) presentaron unas concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente un 19% mayores que los sujetos más jóvenes.

Niños No se han realizado ensayos con Xelevia en pacientes pediátricos.

Otras características de los pacientes No se precisa un ajuste de la dosis en función del sexo, la raza o el índice de masa corporal (IMC). Estas características no ejercieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de sitagliptina, a juzgar por un análisis combinado de datos farmacocinéticos de fase I y un análisis de farmacocinética poblacional de datos de fase I y fase II.

5.3 Datos preclinicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad renal y hepática en roedores con valores de exposición sistémica correspondientes a 58 veces la exposición humana, mientras que el nivel sin efecto corresponde a 19 veces la exposición humana. Se observaron anomalías de los incisivos en ratas con valores de exposición correspondientes a 67 veces la exposición clínica; en base a un ensayo de 14 semanas en ratas, el valor sin efecto para este hallazgo correspondió a una exposición de 58 veces la exposición humana. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para el ser humano. En el perro, a niveles de exposición de aproximadamente 23 veces la exposición clínica, se han observado signos físicos pasajeros relacionados con el tratamiento, algunos de los cuales sugirieron toxicidad neural, tales como respiración con la boca abierta, salivación, vómitos espumosos blancos, ataxia, temblor, disminución de actividad y/o postura encorvada. Además, también se observaron signos histológicos de degeneración ligera o muy ligera de músculos esqueléticos con dosis que dieron lugar a niveles de exposición correspondientes a aproximadamente 23 veces la exposición humana. El nivel sin efectos para estos hallazgos se observó a una exposición correspondiente a 6 veces la exposición clínica.

Sitagliptina no ha demostrado genotoxicidad en los ensayos preclínicos. Sitagliptina no fue carcinógena en el ratón. En ratas, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos con niveles de exposición sistémica correspondientes a 58 veces la exposición humana. Dado que se correlaciona la hepatotoxicidad con la inducción de neoplasias hepáticas en las ratas, este aumento de la incidencia de tumores hepáticos en la rata, probablemente fue secundaria a la toxicidad hepática crónica a esta dosis alta. Dado el elevado margen de seguridad (19 veces para el nivel sin efecto de este hallazgo), estas alteraciones neoplásicas no se consideran de interés para la situación en el ser humano.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra que recibieron sitagliptina antes y durante el apareamiento.

En un ensayo sobre el desarrollo pre y postnatal realizado en la rata, sitagliptina no mostró efectos adversos.

Los ensayos de toxicidad sobre la reproducción mostraron un ligero aumento de la incidencia de malformaciones costales fetales relacionadas con el tratamiento (costillas ausentes, hipoplásicas y acodadas) en las crías de ratas con una exposición sistémica correspondiente a más de 29 veces la exposición humana. Se observó toxicidad materna en conejos con niveles correspondientes a más de 29 veces la exposición humana. Considerando los elevados márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana. Sitagliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en cantidades considerables (relación leche/plasma de 4:1).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina (E460) hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341) croscarmelosa sódica (E468) estearato de magnesio (E470b) fumarato de estearilo y sodio

Cubierta pelicular: alcohol polivinílico macrogol 3350 talco (E553b) dióxido de titanio (E171) óxido de hierro rojo (E172) óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14, 28, 56, 84 ó 98 comprimidos recubiertos con película y 50 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters monodosis perforados.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/382/001 EU/1/07/382/002 EU/1/07/382/003 EU/1/07/382/004 EU/1/07/382/005 EU/1/07/382/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xelevia 50 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene fosfato de sitagliptina monohidrato que equivale a 50 mg de sitagliptina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, redondo, de color beige claro, con "112" por una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xelevia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

· para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un control glucémico adecuado.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logren un control glucémico adecuado.

Xelevia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que el uso de un agonista PPAR (p. ej., una tiazolidinadiona) sea adecuado:

· en combinación con un agonista PPAR en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no logren un control glucémico adecuado.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de Xelevia es de 100 mg una vez al día. Debe mantenerse la posología de metformina o del agonista PPAR y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante.

Cuando Xelevia se usa en combinación con una sulfonilurea, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. (Ver sección 4.4)Si se omite una dosis de Xelevia, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Xelevia puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis de Xelevia.

La experiencia del ensayo clínico con Xelevia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de Xelevia en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado Xelevia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución.

Población pediátrica No se recomienda utilizar Xelevia en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales No debe utilizarse Xelevia en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia cuando se usa en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes En los ensayos clínicos de Xelevia en monoterapia y en terapia combinada con medicamentos con un efecto hipoglucemiente no conocido (p.ej., metformina o pioglitazona), los índices de hipoglucemia notificados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo. Cuando se combina sitagliptina con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la de placebo (ver sección 4.8). Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.2). No se ha estudiado adecuadamente el uso de sitagliptina en combinación con insulina.

Insuficiencia renal Como la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no deben ser tratados con Xelevia (ver sección 5.2).

Reacciones de hipersensibilidad Se han recogido notificaciones postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con Xelevia. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento con Xelevia, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpisrse el tratamiento con Xelevia, evaluar otras causas potenciales del acontecimiento y establecer un tratamiento para la diabetes alternativo (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre sitagliptina Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas por la coadministración de medicamentos es bajo.

16 Metformina: La coadministración de dosis repetidas de 1000 mg de metformina dos veces al día con 50 mg de sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

Ciclosporina: Se llevó a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La coadministración de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó los valores de AUC y Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de sitagliptina no se alteró de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcan interacciones importantes con otros inhibidores de la gluproteína p.

Ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina es la CYP3A4, con contribución de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluyendo la vía de la CYP3A4, sólo tiene un pequeño papel en el aclaramiento de sitagliptina. El metabolismo puede tener una función más importante en la eliminación de sitagliptina en el curso de la insuficiencia renal grave o en caso de nefropatía terminal. Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con nefropatía terminal. Los efectos de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficiencia renal, no se han evaluado en un ensayo clínico.

Ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína p y de OAT3. El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significtivas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efectos de sitagliptina sobre otros fármacos Los datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En los ensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina e, in vivo, puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína p.

Digoxina: Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Tras la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de Xelevia diariamente durante 10 días, el valor plasmático de AUC de digoxina aumentó un promedio del 11%, y la Cmax plasmática, un promedio del 18%. No se recomienda ajuste de dosis de digoxina. Sin embargo, los pacientes que presenten riesgo de toxicidad por digoxina deberán vigilarse cuando sitagliptina y digoxina se administren concomitantemente.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No hay datos adecuados sobre el uso de Xelevia en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Xelevia durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales han demostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse Xelevia durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareos y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En 9 ensayos clínicos con un número grande de pacientes de hasta 2 años de duración, más de 2.700 pacientes han recibido tratamiento con 100 mg de Xelevia al día, solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o un agonista PPAR. En estos ensayos, la tasa de abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8% con 100 mg al día y del 1,5% con los otros tratamientos. En los pacientes tratados con sitagliptina las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control.

Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo, se indican a continuación (Tabla 1) clasificados por sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Trastornos del metabolismo y de la nutrición hipoglucemia* Muy frecuente Muy frecuente Frecuente

Trastornos del sistema nervioso somnolencia Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales diarrea Poco frecuente náuseas Frecuente flatulencia Frecuente estreñimiento Frecuente dolor abdominal Poco frecuente superior

Trastornos generales edema periférico Frecuente

Exploraciones complementarias descenso de la Poco frecuente glucosa en sangre * En ensayos clínicos controlados de Xelevia, en monoterapia y sitagliptina como parte de tratamiento de combinación con metformina o pioglitazona, los índices de hipoglucemia comunicados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes que tomaban placebo. 1 En este ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con placebo/metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente.

En un ensayo adicional de un año de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con sulfonilurea/metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.

En ensayos combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/metformina frente a una sulfonilurea/metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes: anorexia (Trastornos del metabolismo y de la nutrición; poco frecuente) y disminución del peso (Exploraciones complementarias; poco frecuente). 2 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/glimepirida, en comparación con los tratados con placebo/glimepirida, fue del 11,3% y del 6,6%, respectivamente. 3 En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con glimepirida y metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con glimepirida/metformina, en comparación con los tratados con placebo en combinación con glimepirida/metformina, fue del 18,1% y del 7,1%, respectivamente. 4 En este ensayo de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina una vez al día y pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sitagliptina/pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados con placebo/pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente.

Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptina una vez al día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo.

Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otros acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con Xelevia, incluyeron resfriado y nasofaringitis. Acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con Xelevia (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con Xelevia con una incidencia superior al >0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en las extremidades.

En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina dos veces al día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), la incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0% y

19 9,7% respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparable a las de metformina sola (14,0% cada una) y superior que sitagliptina sola (6,7%), con las diferencias relativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales.

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia de leucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/microlitro; el valor basal medio de leucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un incremento de neutrófilos. Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) con el tratamiento de Xelevia.

Experiencia post-comercialización: Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rash cutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección 4.4.).

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina en general se toleraron bien. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer un electrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.

Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), código ATC: A10BH01.

Xelevia pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La mejoría del control glucémico observada con este fármaco podría estar mediada por un aumento de los niveles de hormonas incretinas activas. Las incretinas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células pancreáticas mediante vías de señalización intracelulares en las que interviene el AMP cíclico. El tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 ha demostrado mejorar el grado de respuesta a la glucosa de las células y estimular la biosíntesis y la liberación de insulina. Con unos niveles de insulina elevados, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células pancreáticas. Concentraciones de glucagón disminuidas, junto

20 con niveles elevados de insulina, conducen a una producción reducida de glucosa hepática, dando lugar a una disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes de tal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la secreción de glucagón por el GLP-1. Para ambos, GLP-1 y GIP, la estimulación de liberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal. Además, el GLP-1 no altera la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formar productos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al estimular los niveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente. En pacientes con diabetes tipo 2 que presentan hiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y de glucosa en ayunas y postprandial. El mecanismo glucosa dependiente de sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos y puede conducir a hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales. Sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4, y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentraciones terapéuticas.

En general, el control glucémico mejoró con sitagliptina cuando se administró en monoterapia, cuando se utilizó en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con una sulfonilurea (con o sin metformina) y en combinación con una tiazolidindiona, medido mediante reducciones clínicamente relevantes de la HbA1c desde los valores basales hasta el criterio de valoración del ensayo (ver Tabla 2).

Se han realizado dos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de Xelevia en monoterapia. El tratamiento con 100 mg de sitagliptina una vez al día, en monoterapia, logró una mejoría significativa en la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa postprandial a las 2 horas (2- horas GPP) comparada con placebo, en 2 ensayos, uno de 18 semanas de duración y otro de 24 semanas. Se observó mejoría de los marcadores indirectos (subrrogados) de la función de las células , tales como HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), relación entre proinsulina e insulina, y medidas del grado de respuesta de las células en la prueba de tolerancia a la comida con muestras frecuentes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con Xelevia fue similar a la del placebo. El peso corporal no aumentó respecto al basal tras el tratamiento con sitagliptina en ningún ensayo, comparado con una pequeña reducción del peso en los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis reducidas de sitagliptina y fueron en general similares a las del placebo. Además, las reducciones de la HbA1C y la GPA con sitagliptina frente al placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros ensayos en monoterapia en pacientes con función renal normal (ver sección 5.2). El número de pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave fue demasiado bajo para confirmar el uso seguro de sitagliptina en este tipo de pacientes.

Sitagliptina 100 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicos comparados con placebo en dos ensayos de 24 semanas con sitagliptina como tratamiento adicional, uno en combinación con metformina y el otro en combinación con pioglitazona. El cambio en el peso corporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo. En estos ensayos, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada por los pacientes tratados con sitagliptina o placebo.

Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a glimepirida sola o a glimepirida en combinación con metformina. La adición de sitagliptina a cualquiera de los dos, glimepirida sola o glimepirida y metformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos. Los pacientes tratados con siptagliptina obtuvieron una ganancia modesta de peso corporal comparado con los pacientes tratados con placebo.

21 En un ensayo factorial de 24 semanas controlado con placebo en terapia inicial, sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) logró una mejoría significativa de la glucemia comparada con cualquier monoterapia. La reducción del peso corporal con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la observada co