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XELODA 500MG 120 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR



Ficha

Información Basica del medicamento

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Principio activo: CAPECITABINA
Codigo Nacional: 686782
Codigo Registro: 163002
Nombre de presentacion: XELODA 500MG 120 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR
Laboratorio: ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorizacion: 2001-02-22
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-02-22

Prospecto

Toda la información del medicamento

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xeloda 150 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

150 mg de capecitabina

Excipiente: 15,6 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color melocotón claro, de forma oblonga, biconvexa, con la marca "150" en uno de los lados y "Xeloda" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xeloda está indicado para el tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) (ver sección 5.1).

Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).

Xeloda está indicado en el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que incluya platino (ver sección 5.1).

Xeloda en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Xeloda está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

4.2 Posología y forma de administración

Xeloda solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de agentes antineoplásicos. Los comprimidos de Xeloda se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Xeloda de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se recogen en las tablas 1 y 2, respectivamente.

Posología recomendada (ver sección 5.1):

Monoterapia Cáncer de colon, colorrectal y de mama La dosis inicial recomendada de Xeloda cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces al día (por la

2 mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días.

La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses.

Tratamiento en combinación Cáncer gástrico y colorrectal En el tratamiento en combinación, la dosis inicial de Xeloda debe reducirse a 800 ­ 1000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (ver sección 5.1). La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de Xeloda. Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino.

Cáncer de mama En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Xeloda en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel.

Cálculo de la Dosis de Xeloda

Tabla 1 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Xeloda de 1250 mg/m2

Dosis reducida Superficie Dosis por 2 corporal (m ) 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 2,19 2800 2 5 2150 1450

Tabla 2 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Xeloda de 1000 mg/m2

Dosis completa Número de Dosis reducida Dosis reducida Superficie Dosis por Dosis por Dosis por 2 corporal (m ) 1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 2,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustes posológicos durante el tratamiento:

General La toxicidad debida a la administración de Xeloda se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con Xeloda sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de Xeloda no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas en función de la toxicidad:

Tabla 3 Pauta de Reducción de Dosis de Xeloda (Ciclo de 3 semanas o Tratamiento Continuo) Grados de Cambios de dosis dentro de un ciclo de Ajuste de dosis para el toxicidad* tratamiento próximo ciclo/dosis · Grado 1 Mantener el nivel de dosis Mantener el nivel de · Grado 2

-1ª aparición Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 100% -2ª aparición 75% -3º aparición 50% -4ª aparición Interrumpir el tratamiento de forma No procede · Grado 3

Grados de Cambios de dosis dentro de un ciclo de Ajuste de dosis para el toxicidad* tratamiento próximo ciclo/dosis -1ª aparición Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 75% -2ª aparición 50% -3ª aparición Interrumpir el tratamiento de forma No procede · Grado 4 -1ª aparición Interrumpir de forma permanente -2ª aparición Interrumpir de forma permanente No procede *Según los Criterios Comunes de Toxicidad del Clinical Trial Group del National Cancer Institute de Canadá (NCIC CTG) (versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer del US Nacional Cancer Institute, versión 3.0. Para el síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver sección 4.4.

Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuento de trombocitos < 100 x 109/L no deberán ser tratados con Xeloda. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda.

Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes: Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo a la Tabla 3 anterior para Xeloda y conforme a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a Xeloda o a otro(s) agente(s), entonces la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los agentes.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con Xeloda, se debe continuar el tratamiento con Xeloda y se debe ajustar la dosis del otro agente de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica.

Si el tratamiento con el(los) otro(s) agente(s) tiene que ser interrumpido permanentemente, se podrá reanudar el tratamiento con Xeloda cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento con Xeloda.

Esta advertencia es de aplicación para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda de forma continua en combinación con otros agentes: Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda de forma continua en combinación con otros agentes se deben realizar según lo indicado en la Tabla 3 para Xeloda y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Ajustes posológicos en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.

Insuficiencia renal: Xeloda está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de las reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada no es necesaria una reducción de dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2.En pacientes con insuficiencia renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la Tabla 3, incluida más arriba, el posterior ajuste de dosis necesario. Si durante el tratamiento, el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (ver también la sección siguiente "Ancianos").

No hay experiencia en niños (menores de 18 años).

Ancianos: Durante el tratamiento con Xeloda en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes. Cuando Xeloda se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes ancianos ( 65 años) desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de grado 3 y 4, incluyendo aquellas que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes 60 años. - En combinación con docetaxel: se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años (ver sección 5.1). Para pacientes de 60 o más años se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de Xeloda al 75% (950 mg/m2 dos veces al día) cuando se vaya a combinar este medicamento con docetaxel. Si no se observa toxicidad en pacientes 60 años tratados con una dosis inicial reducida de Xeloda en combinación con docetaxel, la dosis de Xeloda podría aumentarse con precaución a 1250 mg/m2 dos veces al día. - En combinación con irinotecan: para pacientes de 65 o más años tratados con la combinación de Xeloda con irinotecan se recomienda una reducción de la dosis inicial de Xeloda a 800 mg/m2 dos veces al día.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas, Hipersensibilidad a capecitabina, a alguno de los excipientes o a fluorouracilo, En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), Durante el embarazo y la lactancia, En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves, En pacientes con insuficiencia hepática grave, En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina, Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, no se deberá utilizar ese agente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.

6 Diarrea. Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en el 50% de los pacientes. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de 10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver sección 4.2).

Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Xeloda y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).

Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo- plantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Xeloda hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de Xeloda deben disminuirse. Cuando Xeloda y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino.

Cardiotoxicidad. Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Xeloda se ha descrito arritmias cardiacas, angina de pecho, infarto de miocardio, fallo cardiaco y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8).

Hipo- o hipercalcemia. Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con Xeloda. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8).

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con Xeloda.

Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con Xeloda y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe

7 monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Xeloda en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Xeloda en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. El tratamiento con Xeloda en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta 3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta 2,5 x ULN. Para el tratamiento en combinación de Xeloda más docetaxel, ver también sección 4.2.

Insuficiencia renal. La incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (ver secciones 4.2 y 4.3).

Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacción con otros medicamentos:

Anticoagulantes derivados de cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con Xeloda concomitantemente con anticoagulantes derivados de cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con Xeloda y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con Xeloda. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Xeloda aumentó el AUC de la S- warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de cumarina concomitantemente con Xeloda deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.

Fenitoina: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina que, en casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoina durante el uso concomitante de Xeloda con fenitoina. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoina concomitantemente con Xeloda para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoina.

Ácido folínico: un estudio de combinación de Xeloda y ácido folínico (leucovorina) mostró que el ácido folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de Xeloda y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Xeloda y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de Xeloda en monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg dos veces al día por vía oral).

Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, Xeloda no debe administrarse con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3).

8 Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5'-DFUR, 5-FU y FBAL).

Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia del 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Xeloda.

Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4, ver interacciones con anticoagulantes derivados de cumarina.

Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de Xeloda fue de 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m2 por día cuando se empleó Xeloda sola.

Radioterapia: la dosis máxima tolerada (MTD) de Xeloda en monoterapia usando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD es de 2000 mg/m2 por día independientemente de que se siga una pauta continua de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.

Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.

Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos.

Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar Xeloda dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar Xeloda con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

No existen estudios sobre Xeloda en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que Xeloda puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de Xeloda produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. Xeloda está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras son tratadas con Xeloda y deben ser informadas acerca del riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si Xeloda se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con Xeloda.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xeloda sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Xeloda puede causar mareos, fatiga y náuseas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de Xeloda provienen de los ensayos clínicos realizados en > 3000 pacientes con Xeloda en monoterapia (como tratamiento adyuvante en cáncer de colon, en cáncer

9 colorrectal metastásico y en cáncer de mama metastásico), con Xeloda en combinación con docetaxel en cáncer de mama metastásico tras fracaso de quimioterapia citotóxica, con Xeloda en combinación con oxaliplatino con o sin bevacizumab en cáncer colorrectal metastásico y con Xeloda en combinación con varios agentes en cáncer gástrico avanzado. En esta sección se recogen los datos de seguridad obtenidos de la población de los ensayos clínicos tanto con el tratamiento en monoterapia como en combinación. A continuación se recoge la experiencia post-comercialización. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), fatiga y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar).

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, < 1/10) y poco frecuentes (1/1,000, < 1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Xeloda en Monoterapia:

Los datos de seguridad de Xeloda en monoterapia se han obtenido de >1900 pacientes. En la Tabla 4 se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en monoterapia en los tres principales ensayos clínicos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon y del cáncer colorrectal metastásico. Cada una de las reacciones adversas se ha añadido en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida a partir de un análisis combinado de los resultados de seguridad de estos tres principales ensayos clínicos en cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas en estos ensayos fueron alteraciones gastrointestinales, especialmente diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar). Los perfiles de seguridad de Xeloda en monoterapia son comparables entre las poblaciones con cáncer de mama metastásico, con cáncer colorrectal metastásico y con cáncer de colon adyuvante.

Tabla 4 Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con Xeloda en monoterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon y del cáncer colorrectal metastásico Sistema de Muy Frecuentes Frecuentes Poco Frecuentes Clasificación de ( 1/10) ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100) Órganos Infecciones e infestaciones

10 Sistema de Clasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100) Órganos Neoplasias benignas, malignas y no especificadas Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardíacos

Sistema de Clasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100) Órganos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Sistema de Clasificación de ( 1/100 < 1/10) (1/1.000 < 1/100) Órganos Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Exploraciones complementariass Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Anormalidades de laboratorio observadas con Xeloda en Monoterapia:

En la Tabla 5 se incluyen las anormalidades de laboratorio, de todos los grados, observadas cuando se administró Xeloda en monoterapia en los tres principales ensayos en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon y en el cáncer colorrectal metastásico. Cada una de las anormalidades de laboratorio se ha incluido en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida a partir de un análisis combinado de los datos de seguridad de estos tres principales ensayos clínicos en cáncer colorrectal.

Tabla 5 Anormalidades de laboratorio observadas en pacientes tratados con Xeloda en monoterapia Grado de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Anormalidad ( 1/10) (1/1.000 < 1/100) Pacientes con anormalidades de grado 1 a 4 Pacientes con grado 3/4 Pacientes con grado 4 - Disminución de

Xeloda en terapia de combinación:

Las Tablas 6, 7, y 8 recogen aquellas reacciones adversas que se notificaron en pacientes tratados con Xeloda en combinación con otro agente y que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia (ver Tabla 4) o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia (ver Tabla 4). La Tabla 9 recoge aquellas reacciones adversas que se notificaron en pacientes tratados con Xeloda en combinación con dos agentes (oxaliplatino y bevacizumab) que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia y de las observadas con Xeloda en combinación con oxaliplatino (ver Tabla 8), o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia y con Xeloda en combinación con oxaliplatino (ver Tabla 8).

Cada una de las reacciones adversas se ha añadido en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia observada en el principal ensayo clínico (para las combinaciones con cisplatino, con docetaxel, y con oxaliplatino y bevacizumab) o en el análisis global de seguridad (para la combinación con oxaliplatino).

Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de Xeloda con otro agente concuerdan con las reacciones adversas a medicamentos notificadas con Xeloda en monoterapia o notificadas con Xeloda en monoterapia junto con el agente de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Xeloda en combinación con cisplatino: Los resultados de seguridad de Xeloda en combinación con cisplatino se han obtenido de > 150 pacientes. La Tabla 6 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda en combinación con cisplatino en el principal ensayo clínico en cáncer gástrico.La incidencia del síndrome mano-pie para el tratamiento con Xeloda más cisplatino fue del 22% (todos los grados) y del 4% (grado 3) en el ensayo ML17032 (ver sección 5.1).

Tabla 6 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con cisplatino que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia Sistema de Clasificación de Muy Frecuentes Frecuentes Órganos ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)

TODOS LOS GRADOS TODOS LOS GRADOS Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos del oído y del laberinto Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Exploraciones complementarias

Xeloda en combinación con docetaxel: Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con docetaxel se han obtenido de > 250 pacientes. La Tabla 7 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda en combinación con docetaxel en el principal ensayo clínico en cáncer de mama metastásico.

15 Tabla 7 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con docetaxel que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia Sistema de Clasificación de Muy Frecuentes Frecuentes Órganos ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10)

TODOS LOS GRADOS TODOS LOS GRADOS Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesquléticos y del tejido conjuntivo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Xeloda en combinación con oxaliplatino: Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con oxaliplatino se han obtenido de > 900 pacientes. La Tabla 8 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino procedentes de un análisis global de los datos de seguridad de los dos ensayos clínicos principales en primera y segunda línea de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Tabla 8 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en primera y en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. Las reacciones adversas que se recogen son aquellas que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia Sistema de Muy Frecuentes Frecuentes Clasificación de ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10) Órganos

- Infección del tracto urinario, Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico

16 Sistema de Clasificación de ( 1/100 - < 1/10) Órganos

- Hipopotasemia, Hipomagnesemia, Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: Los datos de seguridad de Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab se han obtenido de > 350 pacientes. La Tabla 9 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab en un ensayo clínico en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico.

Tabla 9 Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Las reacciones adversas que se recogen son aquellas que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia y con Xeloda en combinación con oxaliplatino o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia y con Xeloda en combinación con oxaliplatino. Sistema de Muy Frecuentes Frecuentes Clasificación de ( 1/10) ( 1/100 - < 1/10) Órganos

- Rinitis, Gripe Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del metabolismo y de la nutrición

17 Sistema de Clasificación de ( 1/100 - < 1/10) Órganos

Cefalea - Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardíacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales

- Sudores nocturnos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Exploraciones complementarias Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Xeloda en combinación con irinotecan: Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con irinotecan que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia incluyen: Reacciones adversas de todos los grados muy frecuentes: trombosis/embolia; Reacciones adversas de todos los grados frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, isquemia cardiaca/infarto; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: neutropenia febril.

Xeloda en combinación con irinotecan y bevacizumab: Las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con irinotecan y bevacizumab que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia incluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia cardiaca/infarto.

Xeloda en combinación con epirubicina y oxaliplatino: Las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con epirubicina y oxaliplatino que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia incluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 muy frecuentes: leucopenia, neutropenia, letargo; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neuropatía periférica, infección, fiebre, tromboembolia.

Xeloda en combinación con epirubicina y cisplatino: Las reacciones adversas de Grado 3 y Grado 4 notificadas en pacientes tratados con Xeloda en combinación con epirubicina y cisplatino que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia incluyen: Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 muy frecuentes: leucopenia, neutropenia, anemia, letargo, tromboembolia; Reacciones adversas de grado 3 y grado 4 frecuentes: trombocitopenia, neutropenia febril, neuropatía periférica, infección, fiebre.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos post- comercialización: - Muy raras: estenosis del conducto lagrimal. - Muy raras: durante los ensayos clínicos y los tratamientos post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

4.9 Sobredosis

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito), código ATC: L01BC06

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracil (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel lo cual puede estar relacionado con la estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Cáncer de colon y colorrectal:

Terapia adyuvante con Xeloda en cáncer de colon Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado (ensayo XACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyan el empleo de Xeloda para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este ensayo, se aleatorizaron 1987 pacientes en tratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ó 5- FU y leucovorin (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin por vía IV seguidos de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus por vía IV, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Xeloda fue al menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en la población incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de Xeloda versus 5-FU/LV dieron unos índices de riesgo de 0,88 (IC del 95%: 0,77 ­ 1,01; p = 0,068) y de 0,86 (IC del 95%: 0,74-1,01; p = 0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el

19 momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante de Cox predefinido se demostró la superioridad de Xeloda frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadístico se pre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno carcinoembriogénico (CEA), nódulos linfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, Xeloda demostró ser superior a 5FU/LV en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,849 [IC del 95%: 0,739 - 0,976], p = 0,0212), así como en términos de supervivencia global (índice de riesgo 0,828 [IC del 95%: 0,705 - 0,971], p = 0,0203). En la actualidad, no existen datos acerca del uso de Xeloda en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.

Monoterapia con Xeloda en el cáncer colorrectal metastásico Los datos provenientes de dos ensayos clínicos fase III controlados, idénticamente diseñados, multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se aleatorizaron 603 pacientes en tratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de reposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamiento con 5-FU y leucovorin (régimen Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin IV seguido de un bolus IV de 5-FU 425 mg/m2 los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación de investigador) fueron 25,7% (Xeloda) versus 16,7% (régimen Mayo); p<0,0002. La mediana del tiempo hasta progresión fue de 140 días (Xeloda) versus 144 días (régimen Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (Xeloda) versus 391 días (régimen Mayo). Actualmente no se dispone de datos comparativos de Xeloda en monoterapia en cáncer colorrectal con regímenes de combinación en primera línea.

Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 brazos donde 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con un diseño factorial 2x2 en la cual 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y FOLFOX-4 + bevacizumab. En la Tabla 10 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 10 Regímenes de tratamiento en el Ensayo NO16966 (CCRm) FOLFOX-4 Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1, cada 2 semanas o Leucovorin los Días 1 y 2, cada 2 semanas FOLFOX-4 + Leucovorin Bevacizumab 2h 5-fluorouracilo IV bolus/perfusión, XELOX Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1, cada 3 semanas o Capecitabina oral dos veces al día durante XELOX+ Capecitabina Bevacizumab veces al día 5-Fluorouracilo: IV en bolus inmediatamente después de leucovorin

En la comparación global realizada sobre la población de pacientes aptos y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión de los brazos que contenían XELOX frente a los brazos que contenían FOLFOX-4 (ver Tabla 11). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 11). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumab frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 1,01 [IC del 97,5% 0,84; 1,22]). El seguimiento medio en el momento de los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes del análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la Tabla 11. Sin embargo, el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índice de riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 a 1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

Tabla 11 Resultados principales de eficacia del análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16966 (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 97,5% ) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 259 1,04 (0,93; 1,16) Parámetro: Supervivencia global EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 97,5% ) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 259 1,01 (0,91; 1,12) Parámetro: Supervivencia global EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12) *EPP=población de pacientes aptos; **ITT=población por intención de tratar

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecan cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) o bien tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecan (350 mg/m2 en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en tratamiento de primera línea con Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecan (250 mg/m2 en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supevivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95%,5,1 - 6,2 meses) con Xeloda en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95%, 7,0-8,3 meses; p=0,0002) con XELIRI.

Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecan y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera

21 línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con Xeloda en combinación con irinotecan (XELIRI) y bevacizumab: Xeloda (800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecan (200 mg/m2 en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Xeloda en combinación con oxaliplatino + bevacizumab: Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI + bevacizumab) frente a un 74% (XELOX + bevacizumab). El índice de respuesta global (respuesta total + respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX + bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI + bevacizumab).

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16967) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecan en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición de placebo o bevacizumab), ver la Tabla 10. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión (ver Tabla 12). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 12). La mediana de seguimiento en los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la Tabla 12 también se incluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un periodo de seguimiento adicional de 6 meses.

Tabla 12 Resultados principales de eficacia en el análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16967 (PPP*: N=251; ITT**: N=313) (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 95% ) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 146 0,97 (0,83; 1,14) Parámetro: Supervivencia global PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) Población Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días) (IC del 95% ) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 146 0,97 (0,83; 1,14) Parámetro: Supervivencia global PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP=población por protocolo; **ITT=población por intención de tratar

Cáncer gástrico avanzado:

Los resultados de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes a un tratamiento con Xeloda (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se aleatorizaron un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, en infusión continua los días 1-5 cada

22 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Xeloda en combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de riesgo 0,81; IC del 95%: 0,63 ­ 1,04). La mediana de la superviviencia libre de progresión fue de 5,6 meses (Xeloda + cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de supervivencia (supervivencia global) fue similar al índice de riesgo de la supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,85; IC del 95%: 0,64 ­ 1,13). La mediana de la duración de supervivencia fue de 10,5 meses (Xeloda + cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU + cisplatino).

Los resultados de un ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado, que comparaba capecitabina con 5- FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, mediante un diseño factorial, se aleatorizaron 1002 pacientes 2x2 a cada uno de los siguientes 4 brazos:

ECF: epirubicina (50 mg/ m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 - como perfusión de dos horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central). ECX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 - como perfusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas), y Xeloda (625 mg/m2 dos veces al día de forma continuada). EOF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 - administrado como perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y 5-FU (200 mg/m2 administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central). EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 - administrado cono perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y Xeloda (625 mg/m2 dos veces al día de forma continuada).

Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la capecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (índice de riesgo 0,86, IC del 95%: 0,75 ­ 0,99) y del oxaliplatino frente a los regímenes basados en cisplatino (índice de riesgo 0,92, IC del 95%: 0,80 ­ 1,05). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia global fue de 10,1 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.

Xeloda también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los ensayos con Xeloda en monoterapia indican que Xeloda tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metaanálisis Un metaanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoya la utilización de Xeloda en sustitución de 5-FU en monoterapia y en el tratamiento de combinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen Xeloda y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95%: 671; 743) en los pacientes tratados con regímenes que contenían Xeloda y de 683 días (IC del 95%: 648; 715) en los pacientes que fueron tratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivencia global fue de 0,96 (IC del 95%: 0,90; 1,02) indicando que los regímenes que contienen Xeloda son equivalentes a los regímenes que contienen 5-FU.

Cáncer de mama:

Terapia de combinación con Xeloda y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de Xeloda en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama

23 localmente avanzado o metastásico tras fallo a terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese ensayo, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con Xeloda (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel sólo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con Xeloda + docetaxel (p=0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (Xeloda + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fue del 41,6% (Xeloda + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel sólo); p=0,0058. El tiempo hasta progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación Xeloda + docetaxel (p<0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue 186 días (Xeloda + docetaxel) versus 128 días (docetaxel sólo).

Monoterapia con Xeloda tras fallo a taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no es