prospectos.org

ZOFENIL 30 mg comprimidos recubiertos con película, 56 COMPRIMIDOS



Ficha

Información Basica del medicamento

separador
Principio activo: ZOFENOPRIL
Codigo Nacional: 805598
Codigo Registro: 62679
Nombre de presentacion: ZOFENIL 30 mg comprimidos recubiertos con película, 56 COMPRIMIDOS
Laboratorio: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.
Fecha de autorizacion: 1999-07-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1999-07-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

separador

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZOFENIL 7,5 mg comprimidos recubiertos con película ZOFENIL 15 mg comprimidos recubiertos con película ZOFENIL 30 mg comprimidos recubiertos con película ZOFENIL 60 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ZOFENIL 7,5 mg contiene 7,2 mg de zofenopril (DOE), como 7,5 mg de zofenopril cálcico. Cada comprimido de ZOFENIL 15 mg contiene 14,3 mg de zofenopril (DOE), como 15 mg de zofenopril cálcico. Cada comprimido de ZOFENIL 30 mg contiene 28,7 mg de zofenopril (DOE), como 30 mg de zofenopril cálcico. Cada comprimido de ZOFENIL 60 mg contiene 57,3 mg de zofenopril (DOE), como 60 mg de zofenopril cálcico. Para los excipientes ver el punto 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película. ZOFENIL 7,5 mg: Comprimidos recubiertos con película de color blanco, redondos con caras convexas. ZOFENIL 15 mg: Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados. ZOFENIL 30 mg: Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados. ZOFENIL 60 mg: Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos y ranurados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipertensión: ZOFENIL está indicado en el tratamiento de la hipertensión esencial leve a moderada.

Infarto agudo de miocardio: ZOFENIL está indicado para el tratamiento, iniciado dentro de las primeras 24 horas, de pacientes con infarto agudo de miocardio con o sin signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, hemodinámicamente estables, que no hayan recibido terapia con trombolíticos.

4.2. Posología y forma de administración

ZOFENIL se puede tomar antes, durante o después de las comidas. La dosis se debe ajustar según la respuesta terapéutica del paciente.

Hipertensión: La necesidad del ajuste de dosis se debe determinar midiendo la tensión arterial justo antes de la siguiente dosis. La dosis se debe incrementar en un intervalo de cuatro semanas.

Pacientes sin depleción de sal o de volumen: El tratamiento se debería iniciar con 15 mg una vez al día e ir aumentando la dosis hasta conseguir un control óptimo de la tensión arterial. La dosis efectiva usual es de 30 mg una vez al día. La dosis máxima diaria es de 60 mg al día administrados en una dosis única o dividido en dos dosis. En caso de respuesta inadecuada se pueden añadir otros agentes antihipertensivos tales como diuréticos.

Pacientes con posible depleción de sal o de volumen: Puede aparecer hipotensión tras la primera dosis en pacientes de alto riesgo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). El inicio de la terapia con IECAs requiere la corrección de las deficiencias de sal y/o de volumen, la retirada del tratamiento con diuréticos dos o tres días antes de la inhibición de la ECA, y una dosis inicial de 15 mg al día. Si esto no es posible, la dosis inicial debe ser de 7,5 mg al día.

Los pacientes con un alto riesgo de hipotensión severa aguda deberán ser atentamente monitorizados preferiblemente en un hospital, durante el tiempo necesario hasta producirse el máximo efecto esperado después de la primera dosis, y cada vez que se aumente la dosis de IECA y/o diurético. Esto también es aplicable en pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular en los cuales una hipotensión excesiva podría causar un infarto de miocardio o en un accidente cerebrovascular.

Posología en pacientes con afección renal y diálisis: En pacientes hipertensos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 45 ml/min) se puede emplear la misma dosis y posología, de una toma de ZOFENIL al día, que en pacientes con una función renal normal. En pacientes con insuficiencia moderada a severa (aclaramiento de creatinina < 45 ml/min) se deberá administrar la mitad de la dosis terapéutica de ZOFENIL, no siendo necesario modificar la posología de una toma al día. La dosis inicial y la posología de ZOFENIL para pacientes hipertensos sometidos a diálisis deberá ser un cuarto de la dosis utilizada para pacientes con función renal normal. Observaciones clínicas recientes han mostrado una elevada incidencia de reacciones de tipo anafilactoide en pacientes tratados con IECAs durante hemodiálisis con membrana de diálisis de alto flujo o durante aféresis LDL (Ver punto 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Posología en ancianos: En ancianos con aclaramiento de creatinina normal no es necesario ningún ajuste. En ancianos con aclaramiento de creatinina reducido (menos de 45 ml/min) se recomienda la mitad de la dosis diaria. El aclaramiento de creatinina puede ser estimado a partir de la creatinina sérica mediante la fórmula siguiente: Aclaramiento de creatinina (ml/min) =

El método anterior proporciona el aclaramiento de creatinina sérica en hombres. Para las mujeres el valor obtenido debe multiplicarse por 0,85.

Posología en enfermedad hepática: En pacientes hipertensos con cirrosis, la dosis inicial de ZOFENIL debe ser la mitad de la dosis recomendada para los pacientes con función hepática normal. En pacientes hipertensos con enfermedad hepática grave ZOFENIL está contraindicado.

Niños: No se ha establecido el uso seguro o eficaz de ZOFENIL en niños. Por tanto, no deberá usarse en niños.

Infarto agudo de miocardio: El tratamiento con ZOFENIL debe empezar dentro de las siguientes 24 horas después del inicio de los síntomas del infarto agudo de miocardio y debe ser continuado durante seis semanas. La posología debe ser la siguiente: 1er y 2º día: 7,5 mg cada 12 horas. 3º y 4º día: 15 mg cada 12 horas A partir del 5º día en adelante: 30 mg cada 12 horas. La dosis diaria no debe incrementarse en caso de presión arterial sistólica baja (120mmHg) al inicio del tratamiento o durante los primeros tres días siguientes al infarto de miocardio. En caso de hipotensión (100mmHg), el tratamiento puede ser continuado con la dosis que ha sido tolerada previamente. En caso de hipotensión severa (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg en dos medidas consecutivas separadas en al menos una hora), el tratamiento con ZOFENIL debe ser discontinuado. Los pacientes deben ser re-evaluados después de 6 semanas de tratamiento, y el tratamiento debería ser discontinuado en pacientes sin signos de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca. Si estos signos se mantienen, el tratamiento se podría continuar a largo plazo. Los pacientes también pueden recibir, si resulta apropiado, el tratamiento estándar tal como nitratos, aspirina o beta-bloqueantes.

Posología en ancianos ZOFENIL se debe usar con precaución en pacientes con infarto de miocardio mayores de 75 años.

Posología en pacientes con enfermedad renal y sometidos a diálisis No ha sido establecida la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con enfermedad renal con infarto de miocardio y que están siendo sometidos a diálisis. Por lo tanto, ZOFENIL no se debe administrar a estos pacientes.

Posología en pacientes con enfermedad hepática No ha sido establecida la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con enfermedad hepática con infarto de miocardio. Por lo tanto, no se debe utilizar en estos pacientes.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a zofenopril cálcico, a cualquier otro IECA o a cualquiera de los excipientes. · Historial de angioedema asociado a un tratamiento previo con IECA. · Angioedema hereditario / idiopático. · Enfermedad hepática grave. · Embarazo. · Periodo de lactancia. · Mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz. · Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en casos de riñón único.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión: Como otros IECAs, ZOFENIL puede causar una importante caída de la tensión arterial especialmente después de la primera dosis. Es rara la hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. Es más probable que ocurra en pacientes con depleción de volumen por terapia con diuréticos, restricción de la sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. Se ha descrito principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave con o sin insuficiencia renal asociada. Es más probable en pacientes tratados con altas dosis de diuréticos de asa, o en aquellos con hiponatremia o alteración renal funcional. En estos pacientes el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica preferiblemente en un hospital, con dosis bajas y un cuidadoso ajuste de las mismas. Si es posible, el tratamiento con diuréticos se debe interrumpir temporalmente cuando se inicie la terapia con ZOFENIL. Tales consideraciones también son aplicables a los pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en los cuales una excesiva hipotensión podría causar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se desarrolla hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición de decúbito supino. Puede requerirse la repleción de volumen con administración de suero salino intravenoso. La aparición de hipotensión después de una dosis inicial no excluye un cuidadoso ajuste de dosis posterior del fármaco tras un control efectivo.

Hipotensión en infarto agudo de miocardio: No debe ser iniciado el tratamiento con ZOFENIL en pacientes con infarto agudo de miocardio si hay riesgo adicional de depresión hemodinámica severa subsiguiente al tratamiento con vasodilatador. Se trata de pacientes con una presión arterial sistólica <100mmHg o con shock cardiogénico. El tratamiento con ZOFENIL en pacientes con infarto agudo de miocardio puede dar lugar a una hipotensión severa. Debe discontinuarse el tratamiento con ZOFENIL en caso de hipotensión persistente (presión sanguínea sistólica <90mmHg durante más de una hora). En pacientes con insuficiencia cardíaca severa posterior a un infarto de miocardio agudo, ZOFENIL solo debería administrarse si el paciente está hemodinámicamente estable.

Pacientes con infarto de miocardio con daños en la función hepática: No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardio con la función hepática deteriorada. Por lo tanto, no se debe utilizar en estos pacientes.

Ancianos: ZOFENIL se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto de miocardio de edad 75 años.

Pacientes con hipertensión renovascular: Hay un riesgo incrementado de hipotensión severa e insuficiencia renal cuando se trata con IECAs a pacientes con hipertensión renovascular y estenosis bilateral pre-existente de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único. El tratamiento con diuréticos puede ser un factor agravante. Se puede producir pérdida de la función renal solamente con ligeras modificaciones en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. Si se considera absolutamente necesario, el tratamiento con ZOFENIL debe iniciarse en un hospital bajo estricta supervisión médica, con dosis bajas y un cuidadoso ajuste de las mismas. Cuando se inicia la terapia con ZOFENIL debe interrumpirse temporalmente el tratamiento diurético y debe controlarse la función renal durante las primeras semanas de la terapia.

MINISTERIO Pacientes con insuficiencia renal: ZOFENIL debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que requieren dosis reducidas. Si se considera adecuado, se deberá monitorizar estrictamente la función renal durante la terapia. Se ha descrito insuficiencia renal en asociación con IECAs, principalmente en pacientes con una insuficiencia cardíaca grave o con enfermedad renal subyacente, incluyendo la estenosis de la arteria renal. Algunos pacientes, aparentemente sin enfermedad renal pre-existente han desarrollado incrementos de la concentración de urea y creatinina en sangre, particularmente cuando se está administrando concomitantemente un diurético. Puede requerirse reducción de la dosis del IECA y/o la retirada del tratamiento con el diurético. Se recomienda que la función renal sea atentamente monitorizada durante las primeras semanas del tratamiento. No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardio con la función renal deteriorada. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ZOFENIL en caso de deterioro renal e infarto de miocardio (creatinina sérica 2,1 mg/dl y proteinuria 500 mg/dia).

Pacientes en hemodiálisis: En los pacientes que son dializados mediante membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo y tratados con IECAs es probable la aparición de reacciones anafilactoides tales como hinchazón facial, enrojecimiento, hipotensión y disnea a los pocos minutos del inicio de la hemodiálisis. Se recomienda el uso de una membrana alternativa u otro fármaco antihipertensivo. No se ha establecido la eficacia y seguridad de ZOFENIL en pacientes con infarto de miocardio sometidos a tratamiento de hemodiálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ZOFENIL en estos pacientes.

Pacientes en aféresis LDL: Los pacientes tratados con un IECA sometidos a aféresis LDL con sulfato de dextrano pueden experimentar reacciones anafilactoides similares a aquellas observadas en pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo (ver punto anterior). En estos pacientes se recomienda la utilización de un agente antihipertensivo de otra clase.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización o después de picaduras de insectos: Raramente, pacientes tratados con IECAs durante la desensibilización o después de picaduras de insectos han experimentado reacciones anafilactoides que pueden comprometer la vida del paciente. Estas reacciones se evitan interrumpiendo temporalmente la terapia con el IECA antes de cada desensibilización.

Trasplante de riñón: No hay experiencia sobre la administración de ZOFENIL en pacientes con trasplante de riñón reciente.

Adosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por consiguiente el uso de este producto no está recomendado.

Angioedema: En pacientes tratados con IECAs puede producirse angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe, el cual ocurre más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento. Sin embargo, en casos raros puede desarrollarse angioedema severo después de un tratamiento a largo plazo con un IECA. Se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con IECAs y reemplazarlo por un agente perteneciente a otra clase de fármacos. El angioedema afectando lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Se debe aplicar una terapia de emergencia incluyendo, pero no necesariamente limitada a ello, una solución de adrenalina subcutánea al 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) de forma inmediata ó 1 mg/ml de adrenalina por vía intravenosa lenta (la cual deberá ser diluida según las instrucciones) con atenta monitorización del ECG y de la tensión arterial. El paciente debe ser hospitalizado y mantenerse en observación durante al menos 12 a 24 horas, y no se debe dar de alta hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente.

Tos: Durante el tratamiento con ZOFENIL puede producirse tos seca y no productiva, la cual desaparece al suspender el tratamiento con ZOFENIL.

Hiperpotasemia: Se puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con un IECA, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca. Generalmente no se recomiendan suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, ya que pueden conducir a incrementos significativos del potasio en plasma. Si el uso concomitante de los agentes mencionados anteriormente se considera apropiado, éstos deberán administrarse realizando una frecuente monitorización de los niveles séricos de potasio.

Cirugía / Anestesia: Los IECAs pueden causar hipotensión o incluso shock por hipotensión en pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia. Si no es posible evitar el uso de IECAs, se deberá monitorizar cuidadosamente el volumen intravascular y plasmático.

Estenosis aórtica / Cardiomiopatía hipertrófica Los IECAs deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de eyección del ventrículo izquierdo.

Neutropenia / Agranulocitosis: El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y el tipo, y es dependiente del estado clínico del paciente. Raramente aparece en pacientes sin complicaciones pero puede ocurrir en pacientes con algún grado de alteración renal, especialmente cuando está asociada con enfermedades vasculares del colágeno, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y tratamiento con agentes inmunosupresores. Es reversible al suspender el tratamiento con IECA.

Psoriasis: Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con psoriasis.

Proteinuria: La proteinuria puede ocurrir particularmente en pacientes con alteración de la función renal o tratados con dosis relativamente altas de IECAs.

4.5. lnteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones no recomendadas:

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los IECAs disminuyen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio, por ejemplo, espironolactona, triamtereno, o amilorida, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden llevar a incrementos significativos en el potasio sérico. Si se indica el uso concomitante a causa de una hipopotasemia documentada, se deberán usar con precaución y con monitorización frecuente del nivel de potasio en suero.

Usar con precaución:

Diuréticos: Los pacientes tratados con diuréticos y especialmente aquellos con depleción de sal o de volumen, pueden experimentar una excesiva reducción de la tensión arterial después del inicio de la terapia con un IECA. La posibilidad de los efectos hipotensores puede reducirse iniciando la terapia con dosis del IECA más bajas. Posteriores incrementos de la dosis deberán realizarse con precaución.

Litio: La administración concomitante de IECAs con litio puede reducir la excreción de litio. Se deberán monitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio.

Anestésicos: Los IECAs pueden intensificar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos.

Narcóticos / Antipsicóticos: Puede producirse hipotensión postural.

Agentes antihipertensivos: -bloqueantes, -bloqueantes y diuréticos pueden incrementar el efecto hipotensor de los IECAs.

Cimetidina: Puede aumentar el riesgo de efecto hipotensor.

Ciclosporina: Riesgo incrementado de disfunción renal cuando se usa concurrentemente con IECAs.

Alopurinol: Riesgo incrementado de reacciones de hipersensibilidad cuando se usa conjuntamente con IECAs. Datos de otros IECAs indican un riego incrementado de leucopenia cuando se utilizan conjuntamente.

Insulina o hipoglucemiantes orales: Riesgo incrementado de hipoglucemia cuando se usan conjuntamente con IECAs.

Hemodiálisis con membrana de alto flujo: Incrementa el riesgo de reacciones anafilactoides cuando se usan conjuntamente con IECAs.

Agentes citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: La administración concomitante con IECAs puede dar lugar a un riesgo incrementado de leucopenia.

A tener en cuenta:

Antiinflamatorios no esteroideos: La administración de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir el efecto antihipertensivo de un IECA. Además, se ha descrito que los AINEs y los IECAs ejercen un efecto aditivo sobre el incremento del potasio sérico mientras que la función renal puede disminuir. Estos efectos son en principio reversibles y tienen lugar especialmente en pacientes con la función renal comprometida.

Antiácidos: Reducen la biodisponibilidad de los IECAs.

Simpaticomiméticos: Pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECAs.

Alcohol: Aumenta el efecto hipotensor.

MINISTERIO Alimentos: Pueden reducir la velocidad, pero no la magnitud de la absorción del zofenopril cálcico.

Otras interacciones con fármacos:

No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción de zofenopril con otros fármacos que se metabolizan por las enzimas CYP. Sin embargo, estudios de metabolismo in vitro con zofenopril han demostrado que no hay interacción potencial con los fármacos que son metabolizados mediante enzimas CYP.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: ZOFENIL está contraindicado en el embarazo y no debe usarse en mujeres en edad fértil, a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz. La exposición fetal a los IECA durante el segundo y el tercer trimestre se ha asociado con hipotensión neonatal, insuficiencia renal, deformidades de la cara o del cráneo y/o muerte. También se ha descrito oligohidramnios materna reflejando una disminución de la función renal en el feto. En asociación con el oligohidramnios se han descrito contracciones de las extremidades, deformidades cráneo-faciales, desarrollo pulmonar hipoplásico y retraso del crecimiento uterino. Los niños expuestos en el útero a IECAs deben ser observados atentamente para detectar una posible hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. La oliguria debe tratarse con soporte de la tensión arterial y perfusión renal. Se desconoce si la exposición limitada durante el primer trimestre puede afectar adversamente al feto. Las mujeres que se queden embarazadas mientras están siendo tratadas con un IECA deben ser informadas del riesgo potencial para el feto. Lactancia: Debido a que el zofenopril cálcico se excreta por la leche materna, ZOFENIL no debe usarse en las madres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No hay estudios sobre el efecto de ZOFENIL en la capacidad de conducción de vehículos. Al conducir vehículos o manejar maquinaria se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede producirse somnolencia, vértigo o fatiga.

4.8. Reacciones adversas

La tabla siguiente muestra las reacciones adversas que han sido descritas durante la práctica clínica en pacientes tratados con ZOFENIL. Han sido clasificadas según los órganos del sistema y ordenadas por frecuencia según el criterio siguiente: muy frecuentes (=1/10),frecuentes (=1/100, <1/10), poco frecuentes (=>1/1.000, <1/100), raras( 1/10.000, <1/1.000) y muy raras (=<1/10.000).

Transtornos generales y condiciones en el punto de administración Frecuentes: fatiga Poco frecuentes: debilidad Transtornos gastrointestinales Frecuentes: Nauseas/vómitos Transtornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Poco frecuentes: Calambres musculares Transtornos del sistema nervioso Frecuentes: Vértigo, cefalea Transtornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos Transtornos del tejido de la piel y subcutáneos Poco frecuentes: Erupción cutánea Raros: angioedema

Se han observado las siguientes reacciones adversas asociadas a la terapia con IECAs:

Sistema cardiovascular: Se ha presentado hipotensión severa después del inicio de la terapia o incremento de la dosis. Ello ocurre especialmente en ciertos grupos de riesgo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pueden aparecer síntomas como vértigo, sensación de debilidad, visión alterada, y raramente, alteraciones de la consciencia (síncope). Se han descrito casos individuales de taquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho, infarto de miocardio, ataques isquémicos pasajeros y hemorragia cerebral, para IECAs en asociación con hipotensión. Muy raramente se han descrito edema periférico, hipotensión ortostática y dolor torácico.

Sistema musculoesquelético: Ocasionalmente pueden producirse mialgias y calambres musculares.

Sistema renal: Puede producirse insuficiencia renal o intensificarse ésta. Se ha descrito insuficiencia renal aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Sistema respiratorio: Se ha documentado la inducción de tos por los IECA en un número sustancial de pacientes. Raramente se han descrito disnea, sinusitis, rinitis, glositis, bronquitis y broncoespasmo. Se ha asociado el ataque de edema angioneurótico con IECAs en un pequeño conjunto de pacientes, afectando a la cara y a los tejidos orofaríngeos. En casos aislados el edema angioneurótico afectando a las vías respiratorias altas causó una obstrucción fatal de las vías aéreas.

Tracto gastrointestinal: Ocasionalmente puede producirse náusea, dolor abdominal, vómitos, diarreas, estreñimiento y sequedad de boca. Se han descrito casos individuales de ictericia colestática, hepatitis, pancreatitis e íleo en asociación con IECAs.

Piel y apéndices: Pueden darse ocasionalmente reacciones alérgicas y de hipersensibilidad, como erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, erupciones de tipo psoriasis y alopecia. Ello puede ir acompañado por fiebre, mialgia, artralgia, eosinofilia y/o título de los ANA incrementado.

Sistema nervioso: Ocasionalmente, cefalea, vértigo, fatiga; raramente, depresión, cambios de humor, alteraciones del sueño, parestesias, impotencia, alteraciones del equilibrio, confusión, tinnitus, visión borrosa y disgeusia.

Parámetros de laboratorio: Pueden producirse incrementos de urea en sangre e incrementos de creatinina en plasma reversibles al suspender el tratamiento, especialmente en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca severa e hipertensión renovascular. En un número reducido de pacientes se han descrito disminuciones en hemoglobina, hematocrito, plaquetas y recuento de glóbulos blancos. Esto incluye agranulocitosis y pancitopenia. Existen casos de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa. También se han observado incrementos en niveles séricos de enzimas hepáticas y de bilirrubina.

General: Raramente se produce sudoración incrementada, enrojecimiento y micción anormal.

4.9. Sobredosis

MINISTERIO Los síntomas de sobredosificación son hipotensión grave, shock, letargo, bradicardia, alteraciones de los electrolitos e insuficiencia renal. Tras la ingestión de una sobredosis, los pacientes deben mantenerse bajo atenta supervisión, preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos. Se deben monitorizar frecuentemente los niveles séricos de creatinina y electrolitos. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Si la ingestión es reciente, se pueden poner en práctica medidas para prevenir la absorción tales como el lavado gástrico y la administración de adsorbentes y sulfato sódico. Si aparece hipotensión, el paciente se colocará en posición supina y se considerara el uso racional de expansores de volumen y/o el tratamiento con angiotensina II. La bradicardia o las reacciones vagales generalizadas deben tratarse administrando atropina. Se puede considerar el uso de un marcapasos. Los IECAs se pueden eliminar de la circulación mediante hemodiálisis. Se debe evitar el uso de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C09AA15.

Los efectos beneficiosos de ZOFENIL en la hipertensión y el infarto agudo de miocardio resultan fundamentalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona del plasma. La inhibición del ECA (Ki 0,4 nM en pulmón de conejo para la sal de arginina del zofenoprilato) produce una disminución de la angiotensina II en plasma, la cual conduce a una disminución de la actividad vasopresora y una reducción de la secreción de aldosterona. Aunque esta última disminución es limitada, pueden producirse pequeños incrementos de las concentraciones de potasio sérico, junto con pérdidas de sodio y fluidos. El cese de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina produce un incremento de la actividad renina en plasma. La actividad del ECA en plasma es suprimida en aproximadamente el 53,4% y el 74,4% a las 24 horas después de la administración de dosis únicas orales de 30 mg y 60 mg de zofenopril cálcico, respectivamente. La inhibición del ECA produce un incremento de la actividad del sistema calicreína-kinina local y circulante, el cual contribuye a la vasodilatación periférica por activación del sistema de las prostaglandinas. Es posible que este mecanismo esté relacionado con el efecto hipotensor de zofenopril cálcico y sea responsable de ciertos efectos secundarios.

En pacientes con hipertensión, la administración de ZOFENIL produce una disminución de la tensión arterial de aproximadamente el mismo grado tanto en posición supina como en bipedestación, sin incremento compensatorio del ritmo cardíaco. La resistencia vascular sistémica media tiende a disminuir después de la administración de ZOFENIL.

Para conseguir una reducción óptima de la tensión arterial se pueden requerir varias semanas de tratamiento en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante la terapia a largo plazo. La supresión brusca del tratamiento no se ha asociado con un incremento rápido de la tensión arterial. En la actualidad no se dispone de datos sobre los efectos de ZOFENIL en la morbilidad y mortalidad de pacientes hipertensos.

Aunque se han encontrado efectos antihipertensivos en todas las razas estudiadas, los pacientes hipertensos de raza negra (normalmente población hipertensa con bajo nivel de renina) presentan una respuesta media menor a la monoterapia con un IECA que los pacientes que no son de raza negra. Esta diferencia desaparece cuando se añade un diurético.

El efecto clínico resultante del uso temprano de ZOFENIL durante el curso del infarto de miocardio está relacionado con numerosos factores tales como la reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina II (limitando de esta manera el proceso de remodelado ventricular el cuál puede afectar negativamente el pronóstico vital del paciente con infarto) y el incremento de las concentraciones plasmáticas/tisulares de sustancias vasodilatadoras (sistema kinina- prostaglandinas). Se realizó con zofenopril un estudio clínico randomizado, controlado con placebo, con 1556 pacientes con infarto de miocardio anterior que no habían recibido terapia trombolítica. El tratamiento se inició dentro de las primeras 24 horas y se continuó durante 6 semanas. La incidencia del parámetro principal combinado (insuficiencia cardíaca severa y/o muerte a las 6 semanas) se redujo en los pacientes tratados con zofenopril (zofenopril 7,1%; placebo 10,6%). Al cabo de un año, el porcentaje de supervivencia fue mejor en el gupo de zofenopril.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Zofenopril cálcico es un profármaco, ya que el inhibidor activo es el compuesto sulfhidrilo libre, zofenoprilato, que resulta de la hidrólisis del tio-éster.

Absorción: Zofenopril cálcico se absorbe rápida y completamente por vía oral y sufre una conversión casi completa a zofenoprilato, el cual alcanza su pico plasmático a las 1,5 h después de una dosis oral de ZOFENIL. Las cinéticas a dosis únicas son lineales en un rango de dosis de 10-80 mg de zofenopril cálcico y no se produce acumulación tras la administración de 15-60 mg de zofenopril cálcico durante 3 semanas. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la velocidad de absorción pero no su magnitud, y las AUC del zofenoprilato son prácticamente idénticas en situación de ayuno o post-pandrial.

Distribución: Aproximadamente el 88% de la radioactividad circulante medida ex vivo después de una dosis de zofenopril cálcico radiomarcado está ligada a proteínas plasmáticas, y en el estado de equilibrio el volumen de distribución es de 96 litros.

Metabolismo: Ocho metabolitos, que representan el 76% de la radioactividad urinaria, fueron identificados en la orina humana después de una dosis de zofenopril cálcico radiomarcado. El principal metabolito es zofenoprilato (22%), el cual es entonces metabolizado a través de varias vías, incluyendo la glucuronoconjugación (17%), ciclación y glucuronoconjugación (13%), conjugación con cisteína (9%) y S-metilación del grupo tiol (8%). La vida media del zofenoprilato es de 5,5 h y su aclaramiento corporal total es de 1300 ml/min después de la administración oral de zofenopril cálcico.

Excreción: El zofenoprilato radiomarcado administrado por vía intravenosa se elimina por orina (76%) y heces (16%) mientras que después de una dosis oral de zofenopril cálcico radiomarcado, el 69% y el 26% de la radioactividad se recupera en orina y en heces respectivamente, indicando una ruta dual de eliminación (riñón e hígado).

Farmacocinética en ancianos: En los ancianos, no se requiere ajuste de dosis cuando la función renal es normal.

MINISTERIO Farmacocinética en disfunción renal: En base a la comparación de los parámetros farmacocinéticos principales del zofenoprilato medidos después de la administración oral de zofenopril cálcico radiomarcado, los pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina >45 y <90 ml/min) eliminan el zofenopril del organismo a la misma velocidad que los individuos normales (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min).

En pacientes con disfunción renal moderada a severa (7­44 ml/min), la velocidad de eliminación se reduce a un 50% de la normal. Esto indica que a estos pacientes se les debe administrar la mitad de la dosis inicial habitual de ZOFENIL. En pacientes con enfermedad renal terminal tratados con hemodiálisis y diálisis peritoneal, la velocidad de eliminación se reduce a un 25% de la normal. Ello indica que a estos pacientes se les debe administrar una cuarta parte de la dosis inicial habitual de ZOFENIL.

Farmacocinética en disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática leve a moderada, a los que administró dosis únicas de zofenopril cálcico radiomarcado, los valores de Cmáx y Tmáx para el zofenoprilato fueron similares a los hallados en individuos normales. Sin embargo, los valores de AUC en pacientes cirróticos fueron alrededor del doble que los obtenidos en individuos normales, indicando que la dosis inicial de ZOFENIL para pacientes con disfunción hepática leve a moderada deberá ser la mitad de la dosis que para los pacientes con función hepática normal. No existen datos farmacocinéticos de zofenopril y zofenoprilato en pacientes con disfunción hepática grave, por consiguiente zofenopril está contraindicado en estos pacientes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis repetidas por vía oral realizados en tres especies de mamíferos, la mayoría de los efectos relacionados con el tratamiento fueron aquellos descritos usualmente para los IECA. Estos cambios incluyeron una disminución en los parámetros eritrocíticos, un incremento del nitrógeno ureico sérico, una disminución del peso del corazón e hiperplasia de las células yuxta-glomerulares, que se produjeron a dosis mucho más elevadas que la máxima recomendada en humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas por vía oral en el perro, a los niveles de dosis superiores se produjeron discrasias sanguíneas mediadas inmunológicamente, específicas de la especie. No se han observado cambios significativos en la actividad enzimática del citocromo P450 en un estudio de toxicidad por vía oral a dosis repetida de un año en el mono. En estudios de toxicidad de la reproducción, zofenopril causó una reducción dosis dependiente de la tasa de crecimiento en la camada y también nefrotoxicidad y viabilidad postnatal reducida a dosis de 90 y 270 mg/kg en la generación F1. El tratamiento con zofenopril durante la gestación causó toxicidad fetal y en el desarrollo de la camada en la rata y también embrio- y feto-toxicidad en el conejo pero solo a dosis tóxicas para la madre.

Los estudios de genotoxicidad mostraron que el zofenopril no es mutagénico ni clastogénico. Estudios de carcinogénesis realizados en ratones y ratas no revelaron ninguna evidencia de carcinogenicidad. Se produjo un incremento de la incidencia de atrofia testicular sólo en el estudio en ratones, cuya significación clínica se desconoce.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra. Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blister (aluminio/PVC/PVDC) en envases de: ZOFENIL 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidos recubiertos con película. ZOFENIL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidos recubiertos con película. ZOFENIL 30 mg ­ 7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidos recubiertos con película. ZOFENIL 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 50 unidosis, 56, 56 unidosis ó 100 comprimidos recubiertos con película. (No todos los formatos están comercializados)

6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No requiere condiciones especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.677 - 80

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACION / RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Julio 2003

10. FECHA DE REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo 2004