Panretin Gel 0,1%

 

¿Cómo se presenta Panretin?

Gel amarillo transparente.

 

Datos clínicos

Toxicología:Se administraron a ratas tres dosis de alitretinoína (0,01%, 0,05% ó 0,5%) en una formulación de gel tópico en un estudio de toxicología cutánea de 28 días. Los efectos observados en la zona de aplicación incluyeron el eritema, el engrosamiento epidérmico, la escamación y el aflojamiento del estrato córneo. Las evaluaciones de anatomía patológica incluyeron un aumento significativo en el recuento absoluto de leucocitos polimorfonucleares, el recuento de monocitos, el porcentaje de monocitos y el descenso del recuento diferencial de linfocitos en el día 29 de las ratas tratadas con alitretinoína gel al 0,5%. Las evaluaciones de química clínica demostraron un aumento significativo biológicamente relevante en el nivel medio de NUS y los valores de fosfatasa alcalina en las hembras después de 28 días de tratamiento. Los niveles de LDL séricas aumentaron tanto en los grupos de machos como de hembras en el día 29. No se encontraron diferencias hematológicas o en la química sérica biológicamente relevantes después de un período de 14 días. Los aumentos observados en las diferencias medias de la relación entre el peso del corazón y el peso corporal final se atribuyeron principalmente a las diferencias en los pesos corporales terminales. Después del tratamiento con alitretinoína gel al 0,5%, las concentraciones plasmáticas medias en las ratas hembra se situaron generalmente por debajo del límite inferior de cuantificación (5 nMol) y las concentraciones plasmáticas medias en las ratas macho se situaron en torno a los 200 nMol. Por el contrario a estos resultados obtenidos en las ratas, las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK que se aplicaban Panretin 0,1% Gel nunca superaron los 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Este nivel oscila en torno a 1/100 la concentración media medida en las ratas macho.Genotoxicidad:Se estudió el potencial genotóxico de la alitretinoína utilizando el test de Ames, la valoración in vivo de micronúcleos de ratón, la prueba de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos y el test CHO de mutación celular. El fármaco no resultó genotóxico.Carcinogénesis, mutagénesis, y alteraciones de la fertilidad:No se han realizado estudios para determinar el potencial carcinogénico de la alitretinoína. No obstante, se ha evaluado su potencial mutagénico y la alitretinoína dio resultados negativos en el test de Ames, en la valoración in vivo de micronúcleos en el ratón, la prueba de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos y en el test CHO de mutación celular.Teratogénesis:En un estudio de rango de dosis oral en los conejos, la alitretinoína indujo malformaciones macroscópicas a una dosis 35 veces la dosis tópica en el hombre. Esta dosis en los conejos dio lugar a concentraciones plasmáticas más de 60 veces mayores que la concentración plasmática observada en los pacientes con SK después de la aplicación tópica de Panretin 0,1% Gel. No se observaron malformaciones macroscópicas después de la administración oral a los conejos de dosis 12 veces la dosis tópica en el hombre (dando lugar a concentraciones plasmáticas 60 veces la concentración plasmática mayor observada en los pacientes con SK después de la aplicación tópica del gel). Sin embargo, se observó una tasa aumentada de esternebras fusionadas.Fototoxicidad:Se valoró el potencial de fototoxicidad de la alitretinoína según sus propiedades químicas y los datos derivados de una batería de pruebas in vitro. Los resultados sugieren que la alitretinoína absorbe la luz en el espectro UV y está sujeta a la fotodegradación a otros isómeros (predominantemente, ácido trans-retinoico). Se demostró que la alitretinoína tiene un potencial débil de ser fotoirritante basado en la histidina y en la unión a fotoproteínas. En las valoraciones in vitro basadas en células, la alitretinoína mostró un débil potencial fototóxico.

 

Indicaciones

Panretin 0,1% Gel está indicado para el tratamiento local de las lesiones cutáneas en los pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) relacionado con el SIDA cuando:Las lesiones no están ulceradas ni son linfadenomatosas, y no se requiere tratamiento del SK visceral y las lesiones no responden al tratamiento antirretroviral sistémico y no son adecuadas la radioterapia ni la quimioterapia.

 

¿Cómo tomar Panretin?

El tratamiento con Panretin 0,1% se iniciará y mantendrá bajo la supervisión de un médico especialista con experiencia en el tratamiento de los pacientes con SK.Varones:Los pacientes se aplicarán Panretin 0,1% Gel sobre las lesiones cutáneas del SK en cantidad suficiente para cubrir cada lesión con una cantidad generosa. Los pacientes se lavarán las manos antes y después de las aplicaciones; no es necesario usar guantes.Se debe dejar secar el gel entre tres y cinco minutos antes de cubrir las lesiones con la ropa. Se evitará el vendaje oclusivo.Se evitará la aplicación del gel sobre la piel normal que rodea las lesiones.El gel no se aplicará cerca de los ojos ni en las superficies mucosas u oculares. Se evitará ducharse, bañarse o nadar, al menos hasta tres horas después de cada aplicación.Frecuencia de la aplicación:Los pacientes se aplicarán inicialmente Panretin 0,1% Gel dos veces al día sobre las lesiones cutáneas del SK. La frecuencia de la aplicación se aumentará de forma escalonada hasta tres o cuatro veces al día según la tolerancia individual de cada lesión, dejando transcurrir no menos de dos semanas entre cada aumento de dosis. La frecuencia de la aplicación se ajustará independientemente en cada lesión. Si aparece algún signo de toxicidad en la zona de la lesión, se reducirá la frecuencia de la aplicación según se describe más adelante. No hay datos sobre la eficacia de Panretin 0,1% Gel cuando se aplica con una frecuencia menor de dos veces al día.La irritación cutánea local se puede valorar según la escala de cinco puntos que se muestra en la Tabla 1. Las normas para el ajuste del tratamiento necesario según la toxicidad cutánea relacionada con el tratamiento se especifican en la Tabla 2.Tabla 1 Valoración de la irritación cutánea local Grado Signos clínicos definitorios 0=ninguna reacción 
 Tabla 2 Normas de ajuste según la toxicidadlimitante del tratamiento Irritación cutánea local (valorada según la Tabla 1) 
 Duración de la aplicación:Se recomienda que Panretin 0,1% Gel se aplique sobre las lesiones durante un período inicial de 12 semanas. Se interrumpirá el tratamiento de las lesiones que no hayan demostrado un descenso del área o de la altura en la semana 12.En el caso de lesiones en las que se haya reducido la altura o el área en la semana 12, las aplicaciones continuarán siempre que se observe una mejoría continuada o al menos el mantenimiento de la respuesta, y que el producto continúe siendo tolerado. Se interrumpirá el tratamiento de cualquier lesión que se haya resuelto completamente según la valoración clínica.Mujeres:No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto en mujeres, debido a la escasez de datos clínicos. El sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.Niños y adolescentes:No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad).Ancianos:No hay recomendaciones específicas para el uso en ancianos (mayores de 65 años de edad). El sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.Insuficiencia renal o hepática:No hay datos sobre el uso de Panretin 0,1% Gel en pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía. Los estudios farmacocinéticos indican que el rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK después de la aplicación del fármaco fueron comparables al rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural que se encuentra en los sujetos no tratados (ver Propiedades farmacocinéticas). Desde un punto de vista teórico, no es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía, pero estos pacientes se deberán vigilar estrechamente y se reducirá la frecuencia del tratamiento, o se interrumpirá si se presentan reacciones adversas.

 

Contraindicaciones: ¿cuándo no tomar Panretin?

Panretin 0,1% Gel está contraindicado en:Pacientes con hipersensibilidad a los retinoides en general, a la alitretinoína o a alguno de los excipientes.Embarazo y lactancia (ver Embarazo y lactancia).El tratamiento de las lesiones del SK muy próximas a otro tipo de lesiones cutáneas.

 

Advertencias

Fotosensibilidad:Los retinoides, como grupo, se han asociado con la fotosensibilidad. No hay publicaciones sobre la fotosensibilidad relacionada con el uso de Panretin 0,1% Gel en los ensayos clínicos. No obstante, los pacientes procurarán minimizar la exposición de las zonas tratadas a la luz solar u otras luces ultravioletas (UV) (como las lámparas de bronceado) (ver Datos preclínicos sobre seguridad).Vitamina A de la dieta:Se recomienda que la ingesta diaria de vitamina A en la dieta no supere la ingesta diaria recomendada. Mujeres en edad fértil:La alitretinoína puede provocar daños en el feto. Las mujeres en edad fértil deberán usar un método fiable de anticoncepción durante el tratamiento con Panretin 0,1% Gel (ver Embarazo y lactancia) y hasta un mes después de su interrupción.Lesiones complicadas:No hay datos sobre la eficacia de Panretin 0,1% Gel cuando se aplica sobre las lesiones complicadas (p. ej., en presencia de un linfoedema).

 

Interacciones

Evitar el uso de otros productos tópicos sobre las lesiones del SK tratadas. Se puede utilizar aceite mineral entre las aplicaciones de Panretin 0,1% Gel para prevenir la excesiva sequedad o el prurito. No obstante, no se aplicará el aceite mineral al menos durante dos horas antes o después de la aplicación de Panretin 0,1% Gel.No se recomienda que los pacientes apliquen Panretin 0,1% Gel junto con productos que contengan DEET (N,N-dietil-m-toluamida), un componente habitual de los productos repelentes de insectos. Los estudios de toxicología animal han demostrado que aumenta la toxicidad del DEET cuando éste se incluye como parte de la formulación. El rango y frecuencia de la detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK que se aplican el fármaco sobre un máximo de 64 lesiones fueron comparables con los valores respectivos en los pacientes no tratados. Por lo tanto, la posibilidad de interacción con los fármacos sistémicos es baja.En los estudios controlados con vehículo no se encontraron signos clínicos de interacciones farmacológicas con los fármacos antirretrovirales sistémicos, incluyendo los inhibidores de la proteasa, con los antibióticos macrólidos y los antifúngicos azólicos. Aunque no se dispone de datos, es posible que la administración simultánea de fármacos que inducen las isoenzimas CYP reduzca los niveles circulantes de alitretinoína, con un posible efecto negativo sobre la eficacia de Panretin 0,1% Gel.

 

¿Puedo tomar Panretin durante el embarazo?

Uso durante el embarazo:Panretin 0,1% Gel está contraindicado en el embarazo (ver Contraindicaciones), ya que la alitretinoína puede provocar daño fetal cuando se administra por vía sistémica a la mujer embarazada. En los conejos, se ha demostrado que la alitretinoína es teratogénica a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas en torno a 60 veces la concentración plasmática mayor observada en los pacientes varones con SK después de la aplicación tópica del gel. No obstante, actualmente no se sabe hasta qué punto el tratamiento tópico con Panretin 0,1% Gel aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en las mujeres con SK por encima de los niveles que se producen normalmente; por lo tanto, la alitretinoína no se utilizará en las mujeres embarazadas.Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción durante y al menos un mes después de interrumpir el tratamiento.Uso durante la lactancia:No se sabe si este fármaco se excreta por la leche humana. Según las concentraciones plasmáticas que se observan en las pacientes, es posible que las concentraciones del ácido 9-cis-retinoico supongan un bajo riesgo para el lactante. Sin embargo, debido a la posibilidad de reacciones adversas que se podrían producir en los lactantes por el uso de Panretin 0,1% Gel, las madres interrumpirán la lactancia antes de utilizar el fármaco y no iniciarán la lactancia de nuevo mientras lo utilicen.Se evitará que la piel del recién nacido entre en contacto con zonas de la piel en las cuales se haya aplicado Panretin 0,1% Gel recientemente. Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no alimenten a sus hijos dando el pecho para evitar el riesgo de transmisión del virus.

 

Efectos

Panretin 0,1% Gel es para uso cutáneo y no es probable que afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

 

Reacciones

Las reacciones adversas que se asocian con el uso de Panretin 0,1% Gel en el SK relacionado con el SIDA se producen casi exclusivamente en la zona de aplicación. La toxicidad cutánea habitualmente comienza como un eritema; si se continúa la aplicación de Panretin 0,1% Gel, el eritema aumentará y aparecerá edema. La toxicidad dérmica puede ser limitante del tratamiento, con un eritema, edema y vesiculaciones intensas. Cuando se aplicó Panretin 0,1% Gel, el 69,1% de los pacientes presentó reacciones adversas al fármaco en la zona de aplicación.Se describieron las siguientes reacciones adversas observadas en la zona de aplicación durante los ensayos clínicos realizados en pacientes con un SK. La frecuencia de reacciones adversas se clasificó como muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, 1/1.000, 1/10.000,

 

Sobredosis de Panretin

No se han descrito casos de sobredosis.Es improbable la toxicidad sistémica después de una sobredosis aguda tras la aplicación cutánea de Panretin 0,1% Gel.

 

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos antineoplásicos, código ATC: L01XX22.Aunque se piensa que la acción molecular de la alitretinoína está mediada por la interacción con los receptores retinoides, se desconoce el mecanismo de acción exacto de este fármaco en el tratamiento tópico de las lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA. La alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico), una hormona endógena natural relacionada con la vitamina A, se une a todos los subtipos de receptores intracelulares conocidos (RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ) activándolos. Una vez activados, estos receptores funcionan como factores de transcripción dependientes del ligando que regulan la expresión de genes específicos. La regulación de la expresión de los genes por la alitretinoína controla el proceso de diferenciación celular en células tanto normales como neoplásicas. La eficacia de Panretin 0,1% Gel en el tratamiento de las lesiones del SK puede estar relacionada con la capacidad demostrada de la alitretinoína para inhibir el crecimiento in vitro de las células del SK.Es de esperar que Panretin 0,1% Gel tenga únicamente efectos terapéuticos locales y que no tenga papel alguno en la prevención o tratamiento del SK visceral.Dos ensayos controlados, multicéntricos, aleatorizados y doble ciego con grupos paralelos en fase III proporcionaron los datos de la eficacia de Panretin 0,1% Gel en el tratamiento de las lesiones índice cutáneas del SK (Tabla 3 en página siguiente). Se evaluaron las tasas de respuesta de los pacientes utilizando los criterios del grupo de ensayos clínicos en el SIDA (ACTG) para la respuesta de las lesiones en el SK. El estudio 1 incluyó una fase abierta en la cual los propios pacientes se decidían a incluirse. El estudio 2 fue seguido por un estudio abierto (estudio 2a), que incluyó solamente aquellos pacientes que decidieron continuar desde el estudio 2.Propiedades farmacodinámicas. Tabla 3 
En la fase de estudio abierto del estudio 1 (N=184), la tasa de respuesta global aumentó al 66,7%. En el estudio 2a (N=99) la tasa de respuesta global aumentó hasta el 56,1%.En el estudio 1, de los 110 pacientes que respondieron, 36 (33%) recidivaron estando todos ellos menos 4, todavía en tratamiento activo.Las tasas de respuesta se analizaron tanto por cada paciente como unidad de análisis como utilizando cada lesión. Las tasas de respuesta de cada lesión en los pacientes tratados con Panretin 0,1% Gel en los estudios en fase III se incluyen en la Tabla 4 en página siguiente.Propiedades farmacodinámicas. Tabla 4 
En un ensayo, el 29% de las lesiones que habían alcanzado una respuesta parcial (RP) pero que no habían alcanzado una respuesta clínica completa (RCC) en las primeras 12 semanas de tratamiento, desarrolló una RCC cuando se continuó el tratamiento más de 12 semanas. El tiempo proyectado para las lesiones que se encontraban en respuesta parcial (RP) para alcanzar más tarde una respuesta clínica completa (RCC) fue de 168 días. Se recomendó que se debería aplicar Panretin 0,1% Gel durante un período inicial del tratamiento hasta 12 semanas. En las lesiones que han respondido al tratamiento durante este tiempo, la aplicación puede continuar siempre que la respuesta mejore o se mantenga y el producto continúe siendo bien tolerado. Si se produce la respuesta completa de una lesión, no se realizará una nueva aplicación de Panretin 0,1% Gel en la lesión correspondiente.

 

Propiedades farmacocinéticas

Las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico se valoraron durante los ensayos clínicos en pacientes con lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA después de la aplicación diaria múltiple repetida de Panretin 0,1% Gel hasta 60 semanas. Se siguió a un subgrupo de estos pacientes durante el tratamiento de un máximo de 64 lesiones (rango 4-64, mediana 11,5 lesiones) durante un máximo de 44 semanas (rango 2-44, mediana 15 semanas). En este último grupo, el rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK después de la aplicación del fármaco fueron comparables al rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural en los sujetos no tratados.

 

Lista de excipientes

Etanol, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa, butil hidroxitolueno.

 

Incompatibilidades

Se evitará el uso de otros productos tópicos en las lesiones tratadas del SK. Panretin 0,1% Gel no se utilizará junto con productos que contengan DEET.

 

Período de validez

Dos años.Tras su apertura, el período de caducidad es de 90 días.

 

Almacenamiento

No conservar a temperatura superior a 25oC.Conservar en el envase original protegido de la luz.Mantener el envase perfectamente cerrado.Después de abrir el tubo para su aplicación, se deberá volver a tapar y cerrar perfectamente para proporcionar un cierre hermético. Los tubos abiertos de Panretin 0,1% Gel no se conservarán a temperatura superior a los 25oC y se protegerán de luz y el calor (p. ej., de la luz solar directa).Panretin 0,1% Gel contiene alcohol. Mantener lejos de una llama desprotejida.

 

Contenido del envase

Panretin 0,1% Gel se presenta en un tubo multiusos de aluminio recubierto de epoxi de 60 g. Cada envase de cartón contiene un tubo de gel.

 

Titular de la autorización

Eisai Ltd.3 Shortlands.London.W6 8EE.Reino Unido.Comercialización:Ferrer Farma, s.a.Gran Vía Carlos III, 94.08028 Barcelona.

 

Número de la autorización

EU/1/00/149/001.

 

Fecha de la primera autorización

29 de junio de 2000.

 

Fecha de revisión del texto

Diciembre de 2002.

 

Precio de Panretin

Panretin 0,1% Gel, tubo con 60 gr, 2.565,18 €. CN 665281.Con receta médica. Diagnóstico hospitalario. No reembolsable por el s.n.s.