Targretin cápsulas Blanda 75 Mg

 

¿Cómo se presenta Targretin?

Cápsula blanda.Cápsula blanquecina, rellena con una suspensión líquida e impresa con la palabra “Targretin”.

 

Datos clínicos

Carcinogénesis, mutagénesis, afectación de la fertilidad: el bexaroteno no es genotóxico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad. No se han realizado estudios de fertilidad; pero en perros sexualmente inmaduros se observó aspermatogénesis reversible (estudios de 28 días) y degeneración testicular (estudio de 91 días). Cuando se administró bexaroteno durante seis meses a perros sexualmente maduros, no se observaron efectos testiculares. No pueden descartarse los posibles efectos sobre la fertilidad. El bexaroteno, lo mismo que la mayoría de los retinoides, fue teratogénico y embriotóxico en un tipo de ensayo animal a exposiciones sistémicas que se pueden conseguir clínicamente en humanos. Se produjeron cataratas irreversibles en la parte posterior del cristalino en ratas y perros tratados con bexaroteno a exposiciones sistémicas que se pueden conseguir clínicamente en humanos. No se conoce la etiología de este resultado. No se ha excluido el efecto adverso de formación de cataratas en humanos del tratamiento con bexaroteno a largo plazo.

 

Indicaciones

Targretin cápsulas está indicado en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes, al menos, a un tratamiento sistémico.

 

¿Cómo tomar Targretin?

El tratamiento con bexaroteno será iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con LCCT.La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día. Las cápsulas de Targretin se tomarán en una dosis única oral diaria con una comida (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los cálculos de la dosis inicial conforme al área de superficie corporal son los siguientes:Nivel de la dosis inicial (300 mg/m2/día)
Directrices para modificar la dosis: El nivel de dosificación de 300 mg/m2/día podrá modificarse a 200 mg/m2/día, luego a 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente, si es necesario debido a la aparición de la toxicidad. Una vez controlada la toxicidad, las dosis podrán modificarse de nuevo con cuidado de manera ascendente. Con una supervisión clínica apropiada, algunos pacientes podrán beneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m2/día. No se han evaluado dosis superiores a 650 mg/m2/día en pacientes con LCCT. En ensayos clínicos, se administró bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas a pacientes con LCCT. El tratamiento se prolongará mientras beneficie al paciente.Uso en niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad y la eficacia clínicas del bexaroteno en la población pediátrica (de menos de 18 años de edad) por lo que este producto no se utilizará en la población pediátrica hasta no tener más datos. Uso en ancianos: en los ensayos clínicos el 61% del número total de pacientes con LCCT tenía más de 60 años, siendo el 30% mayor de 70 años. No se observaron diferencias en seguridad entre los pacientes mayores de 70 años y pacientes más jóvenes, sin embargo, no se puede descartar una sensibilidad mayor al bexaroteno en algunas personas de más edad. En ancianos deberá emplearse la dosis normalInsuficiencia renal: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Los datos farmacocinéticos clínicos indican que la eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos es una ruta de excreción menos importante para el bexaroteno. En todos los pacientes evaluados, el aclaramiento renal calculado de bexaroteno fue de menos de 1 ml/minuto. En vista de que los datos son limitados, se vigilará muy de cerca a los pacientes con insuficiencia renal mientras reciben el tratamiento de bexaroteno.

 

Contraindicaciones: ¿cuándo no tomar Targretin?

Hipersensibilidad conocida al bexaroteno o a alguno de los excipientes del productoEmbarazo o lactancia.Mujeres en edad fértil que no toman medidas eficaces de control de natalidad.Historial de pancreatitis.Hipercolesterolemia incontrolada.Hipertrigliceridemia incontrolada.Hipervitaminosis A.Enfermedad tiroidea no controlada.Insuficiencia hepática.Infección sistémica activa.

 

Advertencias

General: Targretin cápsulas se empleará con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a los retinoides. No se han observado casos clínicos de reactividad cruzada. Los pacientes que estén recibiendo bexaroteno no deberán donar sangre. El hidroxianisol butilado, un excipiente de Targretin, es irritante para las membranas mucosas, por lo que las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sin masticar.Lípidos: En ensayos clínicos se ha identificado la hiperlipidemia como un efecto asociado al uso de bexaroteno. Deberán realizarse determinaciones de lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol) en ayunas antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, y posteriormente a intervalos como mínimo de un mes. Los triglicéridos en ayunas deberán ser normales o normalizarse con la intervención apropiada antes del tratamiento de bexaroteno. Se hará todo lo posible por mantener los niveles de triglicéridos por debajo de 4,52 mmol/l para reducir el riesgo de secuelas clínicas. Si los triglicéridos en ayunas han subido o van subiendo durante el tratamiento, se recomienda iniciar un tratamiento antilipidémico y, si es preciso, reducir la dosis (de 300 mg/m2/día de bexaroteno a 200 mg/m2/día, o incluso a 100 mg/m2/día) o suspender el tratamiento. Los datos de los ensayos clínicos indican que las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina. En cambio, la administración concomitante de gemfibrozilo produjo importantes aumentos de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, por lo que no se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Las elevaciones de colesterol en suero se manejarán según la práctica médica actual.Pancreatitis: en los ensayos clínicos se ha comunicado pancreatitis aguda asociada a elevaciones de triglicéridos en suero en ayunas. Los pacientes con LCCT que tienen factores de riesgo de pancreatitis (p. ej., episodios previos de pancreatitis, hiperlipidemia incontrolada, consumo excesivo de alcohol, diabetes mellitus incontrolada, afección del conducto biliar, medicamentos que se sabe aumentan los niveles de triglicéridos o a los que se asocia con toxicidad pancreática) no deberán ser tratados con bexaroteno, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.Anormalidades de las Pruebas de Función Hepática (PFH): Se han informado elevaciones de la PFH asociadas al uso de bexaroteno. Según los datos de ensayos clínicos todavía en curso, la elevación de las PFH se resolvió en un período de un mes en el 80% de los pacientes tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Hay que obtener las PFH basales, y vigilarlas atentamente cada semana durante el primer mes y después una vez todos los meses. Se sopesará el suspender o interrumpir el tratamiento de bexaroteno si los resultados de la prueba son más del triple del límite superior de los valores normales para GOT/AST, GPT/ALT, o bilirrubina.Alteraciones de la prueba de función tiroidea: Se han observado cambios en las pruebas de función tiroidea en pacientes que reciben bexaroteno, reducción reversible de los niveles de la hormona tiroidea (tiroxina total [total T4]) y la hormona estimulante del tiroides (HST). Se deben obtener pruebas iniciales de la función tiroidea y posteriormente vigilarla al menos cada mes durante el tratamiento y según lo indique la aparición de síntomas consistentes con hipotiroidismo. Los pacientes con hipotiroidismo sintomático en tratamiento con bexaroteno han sido tratados con suplementos de hormona tiroidea, resolviéndose sus síntomas. Leucopenia: en los ensayos clínicos se han notificado casos de leucopenia asociada al tratamiento con bexaroteno. La mayoría de los casos se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. La determinación del recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.Anemia: Se han notificado casos de anemia asociada al tratamiento con bexaroteno en los ensayos clínicos. La determinación de la hemoglobina deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses. Los descensos de hemoglobina se manejarán conforme a la práctica médica actual.Opacidad del cristalino: tras el tratamiento con bexaroteno, se observó que algunos pacientes mostraban opacidad del cristalino no detectada anteriormente o un cambio en la opacidad del cristalino preexistente sin relación con la duración del tratamiento o el nivel de exposición a la dosis. Teniendo en cuenta la gran preponderancia y tasa natural de formación de cataratas en la población anciana representada en los ensayos clínicos, no pareció haber una asociación aparente entre la incidencia de formación de opacidad en el cristalino y la administración de bexaroteno en ensayos clínicos. Sin embargo, no se ha excluido que un efecto adverso a largo plazo del tratamiento de bexaroteno sea la formación de opacidad del cristalino en humanos. Cualquier paciente tratado con bexaroteno que experimente dificultades visuales deberá someterse a una revisión oftalmológica apropiada. Suplementos de vitamina A: Dada la relación entre bexaroteno y vitamina A, se aconseja a los pacientes limitar los suplementos de vitamina A a ≤15,000 UI/día para evitar posibles efectos tóxicos aditivos. Pacientes con diabetes mellitus: se tomarán precauciones a la hora de administrar bexaroteno a pacientes que usen insulina, agentes potenciadores de la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas), o sensibilizadores a la insulina (p. ej., tiazolidindionas). Sobre la base del mecanismo de acción conocido, el bexaroteno puede potenciar la acción de dichos agentes, produciendo hipoglicemia. No se han comunicado casos de hipoglicemia asociados al uso de bexaroteno como monoterapia.Fotosensibilidad: el uso de algunos retinoides se ha asociado con fotosensibilidad. Se recomendará a los pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioleta durante el tratamiento con bexaroteno, ya que datos in vitro indican que el bexaroteno puede tener posibles efectos fotosensibilizadores. Anticonceptivos orales: El bexaroteno puede potencialmente inducir enzimas metabólicas y reducir así en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos. Por lo tanto, si se contempla la administración de bexaroteno en mujeres en edad fértil, también debe instaurarse una forma fiable de anticoncepción no hormonal, dado que el bexaroteno pertenece a una clase terapéutica con un alto riesgo teratogénico en humanos.

 

Interacciones

Efectos de otras sustancias sobre el bexaroteno: No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la administración simultánea con otros sustratos CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina y eritromicina pueden producir, en teoría, un aumento de las concentraciones de bexaroteno en plasma. Además, la administración simultánea con otros inductores CYP3A4, tales como rifampicina, fenitoína, dexametasona o fenobarbital pueden producir en teoría una reducción de las concentraciones de bexaroteno en plasma.Se aconseja tener precaución en caso de combinar bexaroteno con sustratos de CYP3A4 que tengan un margen terapéutico estrecho, es decir, agentes inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) al igual que con citotóxicos metabolizados por CYP3A4, es decir, ciclofosfamida, etopósido, finasteride, ifosfamida, tamoxifeno, alcaloides de la vinca.Un análisis poblacional de concentraciones plasmáticas de bexaroteno en pacientes con LCCT indicó que la administración concomitante de gemfibrozilo ocasionó importantes aumentos en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. En condiciones parecidas, las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina o levotiroxina. No se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno.Efectos del bexaroteno en otras sustancias: existen indicios de que el bexaroteno puede inducir CYP3A4, por lo que la administración repetida de bexaroteno puede provocar una auto-inducción de su metabolismo y, especialmente a dosis superiores a 300 mg/m2/día, puede incrementarse la tasa metabólica y reducirse las concentraciones plasmáticas de otras sustancias metabolizadas por el citocromo P450 3A4, como tamoxifeno. Por ejemplo, el bexaroteno puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Embarazo y lactancia).Interacciones con ensayos de laboratorio: Los valores de CA125 en pacientes con cáncer ovárico pueden potenciarse con el tratamiento de bexaroteno.Interacciones con alimentos: en todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes a tomar las cápsulas de Targretin con una comida o inmediatamente después de ella. En un ensayo clínico, los valores de área bajo curva (AUC) y Cmax fueron substancialmente más elevados tras la administración de una comida rica en grasa frente a los valores tras la administración de una solución de glucosa. Dado que los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos se basan en la administración con alimento, se recomienda administrar las cápsulas de Targretin con las comidas.Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4, el zumo de pomelo puede potenciar, en teoría, las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

 

¿Puedo tomar Targretin durante el embarazo?

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de bexaroteno en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Basado en la comparación de exposiciones de animales y pacientes al bexaroteno, no ha quedado demostrado un margen de seguridad para teratogenicidad en humanos (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). El bexaroteno está contraindicado en el embarazo (ver sección Contraindicaciones).Si Targretin cápsulas Blanda 75 Mg se usa inadvertidamente durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe Targretin cápsulas Blanda 75 Mg, deberá informarse a la paciente del posible peligro para el feto.Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas adecuadas anticonceptivas cuando se usa el bexaroteno. Una semana antes de empezar el tratamiento de bexaroteno, deberá obtenerse una prueba de embarazo negativa (p. ej., gonadotropina beta coriónica humana, beta-HCG). Deberá usar un sistema anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa, de la iniciación del tratamiento, durante el mismo y por lo menos durante un mes después de terminar o suspender el tratamiento. Si la anticoncepción es necesaria, se recomienda el empleo simultáneo de dos formas fiables de anticoncepción. El bexaroteno puede inducir potencialmente enzimas metabólicas y reducir así en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestágenos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por lo tanto, si se contempla el empleo de bexaroteno en una mujer en edad fértil, se recomienda el uso concomitante de un método anticonceptivo fiable no hormonal. Los pacientes varones con parejas sexuales embarazadas, posiblemente embarazadas, o que puedan llegar a estarlo, deberán usar condones durante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de la última dosis. Lactancia: se desconoce si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Las madres en periodo de lactancia no deberán tomar bexaroteno.

 

Efectos

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han comunicado mareos y dificultades visuales en pacientes tratados con Targretin. Aquellos pacientes que experimenten mareos o dificultades visuales durante su terapia no deberán conducir ni utilizar maquinaria.

 

Reacciones

La seguridad del bexaroteno se ha examinado en ensayos clínicos de 193 pacientes con LCCT que recibieron bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes con cáncer, sin LCCT, en otros ensayos.En 109 pacientes con LCCT tratados a la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día, las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron hiperlipemia (triglicéridos primariamente elevados) (74%), hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), erupción (16%), dermatitis exfoliativa (15%) y dolor (12%).Durante los ensayos clínicos en pacientes con LCCT (N=109) tratados con la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día se comunicaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100,

 

Sobredosis de Targretin

No se han notificado experiencias clínicas por sobredosis de Targretin. Cualquier sobredosis debe tratarse con medidas de apoyo para los signos y síntomas que muestre el paciente.En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg/m2/día de bexaroteno sin efectos tóxicos agudos. Se toleraron dosis unitarias de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) y 720 mg/kg (14 400 mg/m2) sin toxicidad significativa para ratas y perros, respectivamente.

 

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX25El bexaroteno es una sustancia sintética que ejerce su acción biológica a través de una fijación selectiva y de la activación de tres receptores de retinoides X (RXR): α, β, y γ. Una vez activados, dichos receptores funcionan como factores de transcripción que regulan procesos tales como diferenciación y proliferación celular, apoptosis y sensibilización a la insulina. La capacidad de los RXR de formar heterodímeros con distintos receptores que tienen importancia en la función celular y en la fisiología indica que las actividades biológicas del bexaroteno son más diversas que las de las sustancias que activan los receptores de ácido retinoico (RAR). In vitro, el bexaroteno inhibe la proliferación de líneas de células tumorales de origen hematopoyético y escamoso. In vivo, el bexaroteno produce regresión tumoral en algunos modelos animales y previene la inducción tumoral en otros. Pese a ello, se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento de linfoma cutáneo de células T (LCCT).Se han evaluado las cápsulas de bexaroteno en ensayos clínicos con 193 pacientes con LCCT, 93 de los cuales se encontraban en estadios avanzados de enfermedad resistente a terapia sistémica previa. Entre los 61 pacientes tratados con una dosis inicial de 300 mg/m2/día, se dio una tasa de respuesta total, según la evaluación global del clínico, del 51% (31/61) con una tasa de respuesta clínica total del 3%. También se determinaron las respuestas según una puntuación compuesta de cinco signos clínicos (área de superficie, eritema, elevación de placa, descamación e hipo/hiperpigmentación), que también tuvieron en consideración todas las manifestaciones de LCCT extracutáneas. Según esta puntuación compuesta, se dió una tasa de respuesta total del 31 % (19/61) con una tasa de respuesta clínica completa del 7% (4/61). 

 

Propiedades farmacocinéticas

Absorción/proporcionalidad de la dosis: la farmacocinética fue lineal hasta una dosis de 650 mg/m2. Los valores de semivida de eliminación terminal en general fueron de entre una y tres horas. Tras la administración repetida de dosis de una vez al día a niveles de dosificación de ≥ 230 mg/m2, los Cmax y AUC en algunos pacientes fueron inferiores a los valores respectivos de dosis unitaria. No se observó evidencia de acumulación prolongada. Al nivel de dosis diaria inicial recomendada (300 mg/m2), los parámetros farmacocinéticos de dosis diarias unitarias y repetidas de bexaroteno fueron similares. Unión/distribución protéica: el bexaroteno se fija mucho (>99%) a las proteínas plasmáticas. No se ha evaluado que los órganos o tejidos absorban el bexaroteno.Metabolismo: los metabolitos de bexaroteno en plasma comprenden 6- y 7-hidroxi-bexaroteno y 6- y 7-oxo-bexaroteno. Estudios in vitro sugieren la glucuronidación como vía metabólica y que el citocromo P450 3A4 es la principal isozima del citocromo P450 responsable de la formación de los metabolitos de oxidación. Basado en la unión in vitro y el perfil de activación de receptor de retinoide de los metabolitos y en las cantidades relativas de metabolitos individuales en plasma, los metabolitos apenas tienen impacto en el perfil farmacológico de la activación del receptor retinoide por el bexaroteno.Excreción: ni el bexaroteno ni sus metabolitos se excretan en la orina en cantidades apreciables. El aclaramiento renal estimado del bexaroteno es de menos de 1 ml/minuto. La excreción renal no es una vía de eliminación significativa para el bexaroteno.

 

Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:macrogolpolisorbatopovidonahidroxianisol butiladoExterior de la cápsula:gelatinamezcla de sorbitol y glicerina especial (glicerina, sorbitol, anhídridos de sorbitol (1,4-sorbitan), manitol y agua)bióxido de titanio (E171)tinta de impresión (recubrimiento de goma laca-45% (20% esterificada) en alcohol SD-45, laca índigo carmín (E132) y simeticona)

 

Incompatibilidades

No procede.

 

Período de validez

3 años

 

Almacenamiento

No conservar a temperatura superior a 30ºC Mantener el frasco perfectamente cerrado. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.

 

Contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad con cierres herméticos a los niños; contenido: 100 cápsulas.

 

Titular de la autorización

Eisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

 

Precio de Targretin

Targretin 75 mg Cápsulas blandas, envase con 100 cápsulas, 1.297,50 €. 

 

Condiciones de dispensación

Con receta médica. Diagnóstico hospitalario. Reembolsable por el s.n.s. Aportación reducida.